Цирроз печени: этиология, патогенез, клиническая классификация

Цирроз печени (ЦП) – хроническое полиэтиологическое прогрессирующее заболевание, характеризующееся:

• Уменьшением количества активных гепатоцитов;
• Нарастающим фиброзом и появлением узлов регенерации
• Развитием печеночной недостаточности;
• Развитием портальной гипертензии;
• Диффузным и необратимым изменением структуры паренхимы и сосудистой системы — нарушением печеночной и дольковой архитектоники;

Классификация

По этиологии (заболевания с исходом в цирроз)

1. Вирусы гепатитов (B, C, D, G);
2. Алкогольный цирроз;
3. Метаболические нарушения:

• Наследственный гемохроматоз (перегрузка железом);
• Болезнь Вильсона-Коновалова (перегрузка медью);
• Недостаточность альфа1-антитрипсина;
• Муковисцидоз (кистозный фиброз);
• Наследственная геморрагическая телеангиэктазия;
• Наследственная тирозинемия;
• Наследственная непереносимость фруктозы;
• Другие врожденные нарушения (галактоземия, гликогенозы, порфирии);

4. Заболевания желчных путей:

• Обструкция желчных путей внепеченочная;
• Обструкция желчных путей внутрипеченочная;

Первичный билиарный цирроз;

Первичный склерозирующий холангит;

5. Холангиопатии у детей:

• Болезнь Байлера (прогрессирующий детский холестаз);
• Синдром Алажиля (артериопеченочная дисплазия);
• Синдром Ааджина (холестаз с лимфедемой);
• Синдром Зельвегера;

6. Нарушение венозного оттока из печени:

• Синдром Бадда-Киари;
• Веноокклюзионная болезнь;
• Тяжелая правожелудочковая сердечная недостаточность;

7. Лекарства, токсины, химикаты;
8. Иммунные нарушения

• Аутоиммунный гепатит;
• Болезнь «трансплантат против хозяина;

9. Разные причины

• Другие инфекции (шистосомоз);
• Саркоидоз;
• Неалкогольный стеатогепатит;
• Еюноилеальное шунтирование при ожирении;
• Криптогенный цирроз.

По тяжести течения

1. Компенсированный: отсутствие печеночной энцефалопатии и асцита;
2. Субкомпенсированный:

• Печеночная энцефалопатия 1-2 степени;
• Асцит хорошо поддается медикаментозной коррекции;

3. Декомпенсированный:

• Печеночная энцефалопатия 3 степени;
• Асцит напряженный, резистентный.

Степени тяжести цирроза печени по Чайлд-Пью (Child—Pugh)

Баллы	Билирубин крови (мг/100 мл)	Альбумин сыворотки крови (г/100 мл)	ПВ (с) ПИ (%)	Печеночная энцефалопатия, степень	Асцит
1	менее 2	более 3,5	1-4 (80-60)	Нет	Нет
2	от 2 до 3	2,8-3,5	4-6 (60-40)	1-2ст.	Мягкий (эпизодический), корректируется медикаментозно
3	более 3	менее 2,8	Больше 6 (меньше 40)	3-4ст.	Напряженный, резистентный к медикаментозной терапии, после парацентеза быстро восстанавливается.

Цифровой эквивалент присваивается каждому показателю в строке таблицы, после чего они суммируются, и по сумме баллов определяется класс цирроза:

• А класс – 5-6 баллов, соответствует понятию компенсированного цирроза;
• B класс – 7-9 баллов, по тяжести состояния соответствует субкомпенсированному циррозу:
• C класс – 10 и более баллов, соответствует декомпенсированному циррозу.

По активности

1. Активный цирроз печени (ЦП) (с умеренной и высокой активностью);

• Быстропрогрессирующий;
• Медленнопрогрессирующий;
• Вялотекущий;
• Латентный;

2. Неактивный ЦП.

По стадиям

• Начальная;
• Стадия умеренно-выраженных проявлений;
• Терминальная стадия.

По морфологии

1. Мелкоузловой (микронодулярный) цирроз печени (диаметр узлов 1-3 мм);
2. Крупноузловой (макронодулярный) цирроз печени (узлы разных размеров. диаметр более 3 мм);
3. Неполный септальный (перегородочный) цирроз печени;
4. Смешанный крупно- и мелкоузловой цирроз печени;

По микроскопии

• Монолобулярный;
• Мультилобулярный;
• Мономультилобулярный цирроз печени.

По осложнениям

• Печеночная кома или прекома;
• Кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка, геморроидальных вен;
• Тромбоз воротной вены;
• Спонтанный бактериальный перитонит;
• Цирроз-рак.

Макроскопическая характеристика

Мелкоузловой (микронодулярный) цирроз печени (ЦП)

Печень при данной форме цирроза может сохранять нормальные размеры либо немного увеличиваться при наличии явлений жировой дистрофии.

Размер узлов приблизительно одинаковый, диаметр составляет порядка 1-3 мм.  Узлы образуют ложные дольки, не содержащие портальных трактов и центральных вен. Фиброзные перегородки также характеризуются одинаковой шириной.

Мелкоузловая форма чаще наблюдается при циррозах, вызванных следующими этиологическими факторами:

• Алкоголизм;
• Обструкция желчных протоков;
• Нарушение венозного оттока;
• Индийский детский цирроз;
• Гемохроматоз;

Мелкоузловая форма также отмечается в начальных стадиях цирроза, при дальнейшем прогрессировании патологических изменений постепенно трансформируется в крупноузловую форму.

Крупноузловой (макронодулярный) цирроз печени (ЦП)

Макроскопическая картина крупноузлового цирроза более полиморфна. Размеры печени могут быть:

• Нормальными;
• Резко увеличенными;
• Уменьшенными.

Узлы разной величины, размерами от 3 мм и могут достигать до 5 см в диаметре.

Перегородки неправильной формы, могут принимать вид рубцов. Септы разной ширины, не коррелирующей с размерами узелков: мелкие узелки окружены широкими массивными фиброзными перегородками, а вокруг крупных узлов могут располагаться узкие септы.

Широкие септы могут содержать несколько участков портального тракта. Если рубцы образованы остатками трех и более портальных трактов, то считается, что цирроз имеет постнекротический компонент, независимо от формы (макро- или микронодулярной) цирроза.

Неполный септальный ЦП

Для септальной формы цирроза характерно наличие между узлами тонкой, часто неполной перегородки, связывающей портальные тракты. При этом портальные тракты не соединяют центральный и портальный канал, следовательно, не образуют типичные псевдодольки. Сформированные узлы имеют крупные размеры, со слабо выраженными центрами регенерации.

Смешанный ЦП

К данной группе отнесены циррозы с приблизительно одинаковым количеством мелких и крупных узлов.

Микроскопия

По данным микроскопического исследования препарата выделяют следующие формы цирроза:

• Монолобулярная: когда узелки образованы из части одной печеночной дольки – составляя монолобулярные псевдодольки;
• Мультилобулярная форма цирроза: ложные дольки включают остатки нескольких долек, образуя мультилобулярные псевдодольки;
• Мономультилобулярная форма: количество тех и других долек приблизительно равное.

Патогенез

Этиологические особенности

Особенности первичного повреждения гепатоцитов зависят от этиологических факторов, тогда как процессы прогрессирования цирроза имеют общий механизм для всех форм ЦП.

Вирусный цирроз печени

Персистирование вируса обусловливает следующие механизмы патогенеза:

• поддерживает вызываемый им воспалительный процесс;
• оказывает прямое цитотоксическое (гепатотоксическое) действие;
• запускает аутоиммунные реакции.

Аутоиммунный ЦП

Аутоиммунные реакции вызывают резко выраженные иммуновоспалительные процессы, сопровождающиеся некрозами печеночной паренхимы.

Алкогольный ЦП

Основные механизмы:

• Прямое повреждающее (гепатотоксическое) действие алкоголя на гепатоциты;
• Гепатотоксическое действие метаболитов алкоголя (ацетальдегида);
• Развитие и поддержание аутоиммунного воспалительного процесса;
• Нарушения микроциркуляции, гипоксия, активация процессов фиброза под действием алкоголя.

Застойный (кардиальный) ЦП

Основные механизмы:

1. Венозный ретроградный застой, как следствие — уменьшение сердечного выброса;
2. Уменьшение перфузионного давления крови, поступающей в печень;
3. Гипоксия гепатоцитов;
4. Атрофия и некроз гепатоцитов вследствие гипоксии, преимущественно в центральной части печеночных долек, нарастание фиброза.

Механизмы прогрессирования

1. Гибель гепатоцитов. Процесс гибели клеток печеночной паренхимы запускается и поддерживается следующими факторами:

• Прямое повреждающее действие этиологических факторов: вирусы гепатитов, алкоголь, токсины, химикаты и т. д.);
• Вторичное повреждающее действие продуктов клеточного некроза, воспаления и аутоиммунных агентов;
• Иммунологические нарушения;
• Эндотоксемия, как результат избыточной пролиферации бактериальной флоры в кишечнике из-за дефицита желчных кислот, попадания бактериальных токсинов в систему воротной вены и печень;
• Холестаз, развивающийся при нарушении кишечного метаболизма, избыточного всасывания токсических желчных кислот и повреждения холангиоцитов;
• Активация процессов перекисного окисления липидов, образования свободных радикалов и перекисей.

2. Фиброгенез и формирование септ. В результате гибели гепатоцитов в паренхиме печени возникают участки некроза разной степени обширности, которые впоследствии подвергаются рубцеванию. Цитокины, продукты перекисного окисления липидов, избыток железа, ацетальдегид – все перечисленные компоненты стимулируют образование фибрилл, фибронектина и фиброгенез в целом. В процессе синтеза и созревания соединительной ткани, образовавшиеся в зоне некрозов перегородки (септы), уплотняются и сокращаются в размерах, вовлекая в деформацию структурные элементы печеночных долек. Печеночные дольки сегментируются септами на псевдодольки.
3. Образование узлов регенерации. В процессе некроза, при гибели клеток идет выделение компонентов, стимулирующих регенерацию. Процесс регенерации вызывает рост узлов, которые, увеличиваясь в размерах по мере гипертрофии, еще больше сдавливают сосуды, усугубляя гипоксию тканей. Узлы регенерации имеют собственный портальный тракт и анастомозы между системой воротной вены и печеночной артерией и веной.
4. Формирование порто-кавальных шунтов. Септы, окружающие псевдодольки, содержат сосудистые анастомозы, соединяющие центральные вены с ветвями печеночной вены – формируются внутрипеченочные портокавальные шунты.
5. Снижение кровотока через неповрежденные участки печеночной паренхимы, ведет к еще большему усугублению в них явлений ишемии, нарастанию процессов атрофии и некроза гепатоцитов.

Результатом трансформации печеночной паренхимы становятся следующие нарушения:

1. Формирование портальной гипертензии;
2. Развитие порто-системного шунтирования и гепатоцеллюлярной недостаточности;
3. Гемодинамические расстройства: шунтирование и гепатоцеллюлярная недостаточность ведут к развитию артириальной вазодилятации и снижению сосудистого сопротивления. Это создает условия для задержки жидкости и увеличения объема плазмы крови.
4. Увеличение объема плазмы ведет к увеличению сердечного выброса, который усугубляет портосистемное шунтирование, портальную гипертензию и гепатоцеллюлярную недостаточность.