Лихорадка денге: этиология, эпидемиология, патогенез

Лихорадка денге (ГЛД – геморрагическая лихорадка денге) – острая зооантропонозная арбовирусная инфекционная болезнь с трансмиссивным механизмом передачи возбудителя, распространенная в странах тропического и субтропического пояса. Различают две клинические формы болезни: классическую и геморрагическую (шоковый синдром денге).

Другое определение: ГЛД – это острое вирусное трансмиссивное заболевание, протекающее с лихорадкой, интоксикацией, миалгией и артралгией, экзантемой, лимфаденопатией, лейкопенией, а некоторые варианты болезни — с геморрагическим синдромом.

Синонимы:

• филиппинская геморрагическая лихорадка;
• Таиландская ГЛ;
• Сингапурская ГЛ;
• Костоломная лихорадка;
• Суставная лихорадка;
• Лихорадка жирафов;
• Пятидневная лихорадка;
• Семидневная лихорадка;
• Финиковая болезнь.

Заболевание описано во время эпидемической вспышки в 1954 г. в Маниле, а в последующие годы регистрировалось в различных странах Южной и Юго-Восточной Азии (Филиппины, Вьетнам, Камбоджа, Лаос, Таиланд, Малайзия, Бирма, Индия, острова Тихого океана).

Этиология

Вирус денге относится к семейству Togaviridae, роду Flavivirus, семейству Flaviviridae, это арбовирус антигенной группы В, РНК-содержащий вирус, содержащий однонитевую РНК. Диаметр вириона 40—45 нм. Имеет дополнительную суперкапсидную оболочку, с которой связаны антигенные и гемагглютинирующие свойства.

Выделены 4 серотипа вируса денге, различных в антигенном отношении. Вирус денге имеет антигенное родство с вирусами желтой лихорадки, японского и западно-нильского энцефалитов. Вирус размножается на культурах тканей и клетках почек обезьян, хомяков.

Вирус хорошо сохраняется при низких температурах (-70 °С) и в высушенном состоянии; чувствителен к формалину и эфиру, инактивируется при обработке протеолитическими ферментами и при нагревании до 60 °С. В сыворотке крови больных вирус сохраняется при комнатной температуре до 2 мес., а высушенный — до 5 лет.

Известны четыре антигенных серотипа вируса денге: DEN I, DENII, DEN III, DEN IV.

Серотип денге вызывает более высокую и продолжительную вирусемию в крови больных, чем серотипы 2 и 3. Вирус денге передается человеку через укусы комаров и поэтому входит в экологическую группу арбовирусов.

Выраженной зависимости клинической картины от серотипа вируса не установлено. Вирус обладает слабой цитопатической активностью. Его репликация происходит в цитоплазме пораженных клеток. У обезьян он вызывает бессимптомную инфекцию с формированием прочного иммунитета. Вирус патогенен для новорожденных белых мышей при заражении в мозг или внутрибрюшинно, размножается в культурах тканей почек обезьян, хомячков, яичек обезьян, а также на линиях клеток HeLa, КВ и кожи человека.

Эпидемиология

Источником вируса денге являются больной человек и обезьяны, заболевание у которых может протекать латентно, возможно, летучие мыши.

В эндемичных регионах существуют природные очаги болезни, в которых циркуляция вируса происходит между обезьянами, лемурами, белками, летучими мышами и, возможно, другими млекопитающими. Человеку передают инфекцию комары Aedes aegypti, обезьянам — A. albopictus. Комар A. aegypti через 8—12 дней после питания кровью больного человека становится заразным, сохраняя вирус до 3 мес. и более. Так как вирус способен развиваться в теле комара при температуре воздуха не ниже 22 °С, лихорадка денге распространена в тропических и субтропических районах от 42° с. ш. до 40° ю. ш.

Основной переносчик возбудителя в человеческой популяции – комар A. aegypti, обитающий в жилище человека. Самка комара кусает человека днем. Комар наиболее активен при температуре 25–28 °С, при этой же температуре его численность достигает максимума, а сроки заразительности после кровососания минимальны. Комар является пожизненным переносчиком вируса (от 1 до 5 мес).

Человек высоковосприимчив к лихорадке денге, заражение происходит даже при однократном укусе комаром. У человека каждый из четырех типов вируса способен вызывать классическую форму лихорадки денге и ГЛД. Иммунитет после перенесенной болезни кратковременный, длится несколько лет, типоспецифический, поэтому после перенесенной болезни человек остается восприимчивым к другим серотипам вируса. Крупные эпидемии всегда связаны с заносом вируса, не свойственного данному региону, или в регионы (страны), где отсутствует эндемическая заболеваемость.

Эпидемиология классической лихорадки денге и ГЛД существенно различается. Классическую денге наблюдают среди местных жителей, преимущественно детей и приезжих любого возраста, а ГЛД заболевают главным образом дети. Пики заболеваемости приходятся на две возрастные группы: дети до 1 года, имеющие пассивный иммунитет против вируса другого типа, и дети 3-летнего возраста, переболевшие классической денге. В первой группе формируется иммунный ответ по типу первичного, во второй – по типу вторичного.

Тяжелая форма ГЛД – шоковый синдром денге чаще всего развивается при заражении вторым типом вируса при инфицировании детей, перенесших в прошлом денге, вызванную вирусами I, III или IV типа. Так, во время эпидемии на Кубе в 1981 г. было установлено, что у более 98% больных тяжелое течение болезни и шоковый синдром денге были связаны с заражением вирусом II типа при наличии антител к вирусу I типа.

За последние десятилетия наблюдается повышение заболеваемости лихорадкой денге (рис. 8) в различных регионах: КНР, Вьетнам, Индонезия, Таиланд, Куба. На Кубе во время вспышки в 1981 г. лихорадкой денге переболели почти 350 тыс. человек (при летальности 1,6 %). Причины подъема заболеваемости остаются невыясненными. Заражение человека в эндемичных регионах привело к формированию стойких антропургических очагов инфекции, независимых от природных условий. В этих очагах источник возбудителя – больной человек, который становится заразным почти за сутки до начала болезни и остается заразным в течение первых 3–5 дней болезни.

Геморрагическая форма лихорадки денге регистрируется преимущественно среди местных жителей эндемичных районов Юго-Восточной Азии, как правило, у детей в возрасте от 2 до 13 лет. Классическая форма распространена в Африке, Америке, Азии. В странах с умеренным и холодным климатом регистрируются завозные спорадические случаи классической лихорадки денге, очень редко – геморрагической.

Патогенез

Заражение происходит при укусе инфицированным комаром. На месте ворот инфекции через 3—5 дней формируется первичный аффект — ограниченное воспаление. Первичная репликация вируса происходит в регионарных ЛУ и клетках эндотелия сосудов. В конце инкубационного периода развивается вирусемия, сопровождающаяся лихорадкой и интоксикацией, вирусемия продолжается до 3—5-го дня лихорадочного периода.

При ГЛД, помимо клеток эндотелия, поражаются клетки макрофагально-моноцитарной системы [моноциты, гистиоциты, звездчатые ретикулоэндотелиоциты (купферовские клетки)]. Это связано с феноменом иммунологического усиления, сущность которого состоит в том, что у лиц, имеющих антитела против вируса денге (чаще I, III или IV типов), в результате пассивного (дети до 1 года) или активного иммунитета (инфицированные другим типом вируса, чаще II) образуются циркулирующие иммунные комплексы «антиденге иммуноглобулин-вирус денге», которые связываются с Fc-рецепторами моноцитов. Вследствие этого происходит резкая активация его репликации, уровень вирусемии, по экспериментальным данным, возрастает более чем в 50 раз. Развивается генерализованная воспалительная реакция, сопровождающаяся активацией комплемента, резким повышением проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, приводящим к плазморее со снижением объема циркулирующей крови, поступлением в кровоток тканевых факторов гемостаза, активацией системы гемостаза развитием ДВС-синдрома с потреблением факторов гемостаза, приводящим к коагулопатии потребления, расстройствам микроциркуляции. Клинически эти процессы манифестируют геморрагическим синдромом и развитием шока.

Именно с органными поражениями связывают повторную волну лихорадки. Выздоровление связано с накоплением в крови комплементсвязывающих и вируснейтрализующих антител, которые сохраняются в течение нескольких лет. Подобная схема патогенеза характерна для классической денге, которая развивается при отсутствии предшествующего активного или пассивного иммунитета.

Лихорадка денге протекает в классической и геморрагической формах. Строгой зависимости между типом вируса и клинической картиной нет. Геморрагическая лихорадка денге и шоковый синдром денге могут вызывать все четыре серотипа вируса.

При первичной инфекции любым типом вируса возникает классическая форма денге. Благодаря отсутствию сенсибилизации, вновь прибывающие в эндемический очаг, заболевают только классической формой денге. Геморрагическая форма развивается лишь у местных жителей (Казанцев А. П., 2000).

Патологоанатомическая картина

При геморрагической форме поражаются преимущественно мелкие сосуды, развиваются набухание эндотелия, периваскулярный отек и инфильтрация мононуклеарами. Именно поражение сосудов и нарушение агрегатного состояния крови приводят к развитию распространенных геморрагических явлений, вплоть до множественных кровоизлияний в эндо- и перикард, плевру, брюшину, слизистые оболочки желудка и кишечника, в головной мозг при тяжелом течении болезни.

Токсическое действие, развивающееся в результате инфекционного процесса, обусловливает дегенеративные изменения в печени, почках, миокарде.

После перенесенного заболевания формируется иммунитет, предохраняющий от повторного заболевания до 2 лет, но он типоспецифичен, поэтому возможны повторные заболевания, вызванные другим серотипом, через 2—3 мес.

Меры профилактики

Профилактические мероприятия включают уничтожение комаров и обезвреживание мест их выплода. Используют индивидуальные средства защиты от комаров, сетки на оконных и дверных проемах. В случаях экстренной профилактики применяют специфический иммуноглобулин или иммуноглобулин из плазмы доноров, проживающих в эндемичных районах. Средства профилактики, лицензированные и рекомендованные к применению в эпидемических районах, до настоящего времени не разработаны. Сложность разработки вакцины связана в первую очередь с описанным феноменом ADE, однако в настоящее время ряд препаратов для вакцинации, включая тетравалентную вакцину денге, проходят различные этапы испытаний.