Синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение

Синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз, ТЭН) — редкие, чаще лекарственно обусловленные, остро развивающиеся заболевания кожи и слизистых оболочек, развивающиеся в результате массовой гибели кератиноцитов, которая приводит к отслойке участков кожи на значительном протяжении. Кожный покров при этом приобретает так называемый вид ошпаренной кожи.

Синдром описан в 1922г. американскими врачами А.М. Стивенсом и Ф.Ч. Джонсоном, и в 1956г. А. Лайеллом., который назвал его токсическим эпидермальным некролизом и отметил присущую данному синдрому, в отличие от других пузырных заболеваний, слабую воспалительную реакцию в дерме. Данный признак позднее получил название «дермальное безмолвие».

Синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла относятся к угрожающим жизни состояниям. Синдромы являются тяжелыми эпидермолитическими кожными лекарственными реакциями и отличаются друг от друга степенью отслойки кожи.

Распространенность

Синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла относятся к редким заболеваниям, встречаемость составляет от 1-го до 6-ти и от 0,4 до 1,2 случая на 1 млн населения в год соответственно. Группа риска – иммунокомпрометированные пациенты, к которым относятся больные лимфомой, опухолями мозга на фоне противоопухолевой терапии, больные ВИЧ, для которых риск заболевания в 1000 раз выше, чем в среднем по популяции. Синдром Лайелла может возникнуть в любом возрасте, в том числе и у грудных детей.

Источник: Дерматовенерология: учебник для студентов высших учебных заведений, В. В. Чеботарев, О. Б. Тамразова, Н. В. Чеботарева, А. В. Одинец, 2013 г.

Этиология

В развитии заболевания можно выделить четыре основные группы причин:

1. Аллергическая реакция на инфекционный процесс, который может быть обусловлен:

• Золотистым стафилококком – наиболее частый вариант;
• Сальмонеллой;
• Возбудителями туберкулеза;
• Возбудителями туляремии;
• Возбудителями бруцеллеза;
• Вирусами герпеса;
• Вирусами гепатитов A и B;
• Вирусами паротита и гриппа;
• Грибами;
• Простейшими и др.

Данный вариант аллергической реакции имеет тяжелое течение, он часто встречается в грудном и раннем детском возрасте, а также у пациентов с почечной недостаточностью. В настоящее время данная форма заболевания получила название синдрома стафилококковой обожженной кожи – SSSS.

2. Синдром медикаментозно-аллергического характера, ассоциируется с приемом лекарственных препаратов, причем степень риска его развития повышается при приеме нескольких препаратов одновременно — лекарственного коктейля. Описано развитие синдрома токсического эпидермального некролиза на фоне приема более 100 лекарственных препаратов, в числе которых:

• Антибиотики (аминопенициллины, хинолоны, цефалоспорины, тетрациклины);
• Нестероидные противовоспалительные средства;
• Барбитураты;
• Противогрибковые препараты и др.

Наиболее тяжелые лекарственные реакции развиваются при применении длительно циркулирующих в организме препаратов. Наиболее часто реакция возникает при одновременном приеме нескольких средств.

3. Смешанная форма синдрома – при сочетании лекарственной и инфекционной причины возникновения реакции;
4. Идиопатические случаи развития заболевания — видимые причины которых установить не удается.

Патогенез

Механизмы патогенеза синдромов Лайелла и Стивенса-Джонсона изучены недостаточно. Большое значение имеет генетическая предрасположенность к различным аллергическим реакциям, в которых важную роль играют иммунные механизмы, такие как цитотоксическое действие лимфоцитов на клетки эпидермиса, в результате которого запускается апоптоз кератиноцитов. Эпидермис инфильтрируется активированными лимфоцитами и макрофагами, выделяющими цитокины. Последние вызывают повреждение и гибель кератиноцитов. Клетки прогрессивно некротизируются, развивается картина послойного эпидермального некролиза.

Клиническая картина заболевания

Симптомы общей интоксикации

Симптомы могут появиться через 4-30 дней от начала приема лекарственного препарата. Течение заболевания непредсказуемо: доброкачественный на первый взгляд дерматоз может быстро прогрессировать. Первоначальные симптомы неспецифичны: острое начало, высокая лихорадка с подъемом температуры до 39 градусов, нарастающая слабость, боли в суставах и пояснице, жжение и болезненность кожи, явления конъюнктивита, боли в горле при глотании – эти симптомы могут предшествовать появлению кожных высыпаний за 1-3 дня.

Кожные проявления

В местах трения возникают эритематозные, слегка отечные сливающиеся пятна в виде симметричных высыпаний. Часть пятен приобретает синюшно-буровато-пепельную окраску. При надавливании на кожу, трении бельем и других механических воздействий эпидермис отслаивается сплошным пластом. На других участках кожи. Первоначально высыпания появляются на туловище, затем распространяются на шею, лицо, верхние и нижние конечности. У большинства больных кожные проявления сопровождаются поражениями слизистых оболочек ротовой полости, глаз, половых органов. Также

Кожные элементы: воспалительные пятна в виде розеол, обширных эритем, папул, везикул, петехий. Элементы сыпи постепенно сливаются в сплошные эритемы геморрагического окрашивания. Могут отмечаться очаги с темной центральной частью по типу мишени.

Кожные высыпания болезненные при пальпации, при потирании визуально здоровой кожи также отмечается резкая болезненность. Болезненность неизмененных участков кожи предшествует гибели и отслойки эпидермиса, которая может развиться через несколько часов.

При прогрессировании процесса развивается синдром Стивенса-Джонсона и/или Лайелла (ТЭН): на фоне эритемы появляются крупные уплощенные пузыри разного размера с дряблой покрышкой, наполненные серозным, иногда серозно-геморрагическим содержимым. Пузыри быстро сливаются, создавая эффект обожженной кожи или симптом «мокрого белья». На ладонях и подошвах пузыри обычно напряженные. Возможно отторжение ногтевых пластин на кистях и стопах, токсическое облысение. Пациенты отмечают светобоязнь и болезненное мочеиспускание.

При потягивании пинцетом за обрывки отслоившегося эпидермиса отмечается выраженный симптом отслойки в границах эритемы. Любое механическое воздействие приводит к разрыву покрышек пузырей и обширной отслойке эпидермиса. На месте вскрывшихся пузырей образуются эрозии ярко-красного цвета, окаймленные обрывками эпидермиса. Эрозии могут занимать от 20 до 90% всей поверхности тела. Они отделяют обильный серозно-геморрагический экссудат, что приводит больного к потере жидкости и электролитов.

Внешние проявления сходны с термическим ожогом 2-й степени. Полная клиническая картина заболевания развивается в течение 12-36 часов, иногда – нескольких суток, отслойка эпидермиса прогрессирует в течение 5-7 дней.

Реакция со стороны других органов и систем

Развитие ТЭН может сопровождаться увеличением лимфатических узлов, развитием пневмонии, также происходит отслойка эпителия слизистой оболочки трахеи и бронхов, явлениями миокардита, панкреатита и др. Тяжелое течение заболевания характеризуется крайней степенью тяжести пациента в виде высокой температуры, головных болей, состоянием прострации и сонливости. Явлений обезвоживания приводят к расстройствам кровообращения и функции почек. Возможно развитие полиорганного поражения (печени, легких, почек). Тяжелое состояние помимо дегидратации и нарушений электролитного равновесия проявляется также синдромом эндогенной интоксикации и нарушениями белкового обмена.

При прогрессировании процесса возможно развитие отека легких, острого канальцевого некроза почек, септицемии за счет присоединения вторичной инфекции и септического шока. Осложнения чаще развиваются на 2-3 неделе заболевания.

Непосредственными причинами смерти являются сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, водно-электролитные нарушения.

Прогноз и критерии неблагоприятного исхода

Прогноз в целом тяжелый, исход зависит от своевременности постановки диагноза и начала лечения. Основным прогностическим фактором является протяженность некролиза, для оценки которого используется принцип определения площади ожогов.

По этому признаку пациентов относят к одной из трех групп:

1. Отслойка эпидермиса на площади менее 10% поверхности тела — синдром Стивенса-Джонсона;
2. Отслойка эпидермиса на 10-30% поверхности тела – сочетание признаков синдромов Стивенса-Джонсона и Лайелла;
3. Отслойка эпидермиса на площади более 30% поверхности тела – синдром Лайелла или ТЭН.

Для прогноза клинического исхода используется шкала оценки тяжести токсического эпидермального некролиза – SCORTEN (SCORe of Toxie Epidermal Necrosis).

Летальность при синдроме Лайелла достигает 30% (в основном среди пожилых пациентов), при синдроме Стивенса-Джонсона – до 5%. Опасность летального исхода возрастает при поздней диагностике, нерациональной терапии, протяженного некролиза – более 70% — кожного покрова.

Критерии неблагоприятного исхода:

• Возраст (старше 40 лет);
• ЧСС (более 120 уд/мин);
• Протяженность эпидермальной отслойки в 1-й день (более 10%);
• Уровень сывороточной мочевины (более 10 ммоль/л);
• Уровень бикарбоната (ниже 20 ммоль/л);
• Уровень глюкозы крови (свыше 14 ммоль/л);
• Наличие сопутствующих онкологических заболеваний.

При наличии 5 признаков показатель летальности составляет 90%. Прогноз не зависит от вида или дозы препарата, спровоцировавшего заболевание. У перенесших синдром Лайелла повторное назначение препарата, вызвавшего аллергическую реакцию, часто вызывает рецидив, который развивается быстрее и по тяжести значительно превышает первый эпизод заболевания.

Благоприятный исход заболевания

При благоприятном течении, на фоне проводимой терапии в течение 1,5-2 месяцев происходит эпителизация пораженных участков кожи и слизистых оболочек, нормализуются функции внутренних органов. Процесс реэпителизации осуществляется за счет пролиферации кератиноцитов сохранившихся островков кожи здорового эпидермиса и эпидермиса из устьев волосяных фолликулов, таким образом, необходимости в пересадке кожи нет.

Последствия

В результате процессов рубцевания возможны следующие последствия:

• Симблефарон (сращение конъюнктивальной оболочки века и глазного яблока);
• Конъюнктивальные синехии;
• Эктропион;
• Врастание ресниц;
• Грубые рубцы на коже;
• Нарушение пигментации кожных покровов;
• Возникновение эруптивных меланоцитарных невусов;
• Длительно незаживающие эрозии слизистых оболочек;
• Фимоз;
• Вагинальные синехии;
• Дистрофия ногтей;
• Диффузная алопеция.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании жалоб больного, данных анамнеза, осмотра, оценки клинической картины заболевания в целом, патоморфологического исследования и лабораторных анализов. Кожные пробы и провокационные тесты при синдроме Лайелла и Стивенса-Джонсона не проводятся.

Лабораторная диагностика

1. Клинический и биохимический анализы крови: лейкоцитоз, появление молодых и незрелых форм, повышение СОЭ, отсутствие эозинофилов, лимфоцитопения, тромбоцитопения, гипопротеинемия, повышение уровня билирубина и трансаминаз (при нарушениях функции печени), повышение мочевины и азота (при нарушении функции почек), гипопротеинемия, гипоальбуминемия.
2. В анализе мочи: протеинурия и гематурия.
3. Методы иммунодиагностики

• Радиоиммунный аллергосорбентный тест для выявления специфических IgE-антител в сыворотке крови пациента;
• ИФА для оценки IgE- и IgG-антител к пенициллину, инсулину, нестероидным противовоспалительным средствам, анестетикам, сульфаниламидам и другим лекарственным препаратам;
• Реакция торможения лейкоцитов и реакция бласттрансформации лимфоцитов к лекарственным антигенам;
• Определение гистамина и триптазы в плазме крови: базофильный тест Шелли и его модификации;
• Метод хемолюминесценции;
• Выявление компонентов комплимента, цитокинов, метаболитов арахидоновой кислоты.

Дифференциальная диагностика

С другими заболеваниями

• Синдром Стивенса-Джонсона на ранних стадиях процесса (до начала отслойки эпидермиса) дифференцпруют со следующими заболеваниями:
• Токсикодермия;
• Фиксированная лекарственная эритема;
• Многоформная экссудативная эритема;
• Синдром стафилококковой ошпаренной кожи.

Лечение

Больные с данным диагнозом подлежат обязательной ранней госпитализации в отделение реанимации или интенсивной терапии.

Общие принципы лечения синдрома Лайелла и Стивенса-Джонсона

Ведение таких пациентов требует специальных условий как для ожоговых больных: согревающий каркас или теплая палата с бактерицидными лампами — для создания максимально стерильных условий, чтобы избежать присоединения вторичной инфекции. Рекомендуется использование терморегулируемых с управляемым давлением кроватей. Для ухода за кожей используется стерильное или одноразовое белье.

Задачами интенсивной терапии являются борьба с интоксикацией и нарушениями гомеостаза, нормализации водного, электролитного и белкового баланса.

Лечение включает:

• Антибактериальная терапия антибиотиками резерва;
• Кортикостероидная терапия, большие дозы системных ГКС парентерально;
• Детоксикация: реополиглюкин, свежезамороженная плазма крови, гемосорбция, плазмаферез;
• Коррекция водно-солевого, белкового, кислотно-щелочного баланса организма, гиповолемии – введение глюкозо-солевых растворов, белковых препаратов, растворов аминокислот. Суточный объем переливаемых жидкостей должен составлять не менее 2-х литров;
• Симптоматическая терапия.

Уход за кожей и слизистыми оболочками

Очаги поражения обрабатываются ежедневно, один раз в день. Для наружной терапии назначают аэрозоли с кортикостероидами и эпителизирующими препаратами (полькортолон, оксикорт), водные растворы анилиновых красителей (бриллиантовый зеленый, метиленовый синий, эозин). Особо тщательно обрабатывается кожа лица, область глаз, носа, рта, ушей, подмышечных складок, между пальцами, в аногенитальной области.

Веки обрабатывают стерильным изотоническим раствором NaCl, накладывают антибактериальные глазные мази, глазные капли с антибиотиком – до 3-х раз в сутки для профилактики развития бактериальной флоры и рубцевания.

Вокруг ушей, рта, носа также наносятся антибактериальные кремы и мази. Ноздри ежедневно очищают стерильным ватным тампоном, смоченным стерильным физраствором. Рот прополаскивают физраствором несколько раз в день.

Кожу аногенитальной области и межпальцевых складок обрабатывают раствором нитрата серебра 0,5% или 0,05% раствором хлоргексидина.

На крупные эрозированные участки кожи для профилактики рубцевания накладываются силиконовые повязки.

Исключительно важно для благоприятного исхода заболевания — как можно раньше выяснить и отменить препарат, явившейся причиной синдрома Стивенса-Джонсона и ТЭН.