Синдром Жильбера и другие виды конституциональных желтух

Синдром Жильбера относится к пигментным гепатозам – конституциональным желтухам или гипербилирубинемиям, обусловленным генетическими дефектами ферментов печени, ответственных за транспорт, связывание и элиминацию свободного билирубина. Отсюда следуют другие названия пигментных гепатозов:

• наследственные пигментные гепатозы;
• ферментопатические конституциональные гепатозы;
• конституциональные желтухи;
• ферментопатические гипербилирубинемии.

Конституциональные желтухи обычно имеют доброкачественное течение, протекают без гемолиза, без поражения печени, не вызывают потерю трудоспособности и не ведут к летальному исходу.

В группу наследственных гепатозов также входят синдромы Калька. Криглера-Найяра, Дабина-Джонсона, Ротора, но наиболее всего распространен синдром Жильбера.

Синдром Жильбера

Гипербилирубинемия Жильбера (другие названия: ферментопатическая гипербилирубинемия, доброкачественная семейная негемолитическая гипербилирубинемия, наследственный пигментный гепатоз).

Распространенность заболевания

По данным за 1988г., по Москве и Московской области, при массовом обследовании населения в 2% случаев выявлена гипербилирубинемия у практически здоровых людей. По статистике других стран, данный синдром встречается еще чаще, например, в Англии неконъюгированная гипербилирубинемия отмечается у 3-5% населения (1989г.). Мужчины болеют в 2-4 раза чаще, чем женщины.

Этиология и патогенез

Заболевание имеет врожденный характер и наследуется по доминантному типу. Основное значение в состоянии гипербилирубинемии имеет нарушение механизма конъюгации и захвата билирубина клетками печени. Наряду с этим, имеет место незначительно выраженный гемолиз. К причинам нарушения захвата билирубина при синдроме Жильбера относят:

• Нарушение транспортной функции фермента глютатионтрансферазы, доставляющей билирубин к гепатоциту;
• Снижение активности фермента гликозилтрансферазы, осуществляющего связывание (конъюгацию) билирубина.

Симптомы

Общее самочувствие пациентов не страдает. Первые симптомы отмечаются, как правило, в период полового созревания, после чего сопровождают человека в течение всей жизни.

В качестве провоцирующих факторов могут быть:

• Усиление физической нагрузки;
• Некоторые лекарственные препараты;
• Оперативные вмешательства и стрессы иной природы.

Первым и постоянным проявлением синдрома Жильбера является желтушность склер, интермиттирующая желтуха. Интенсивность желтухи кожных покровов может быть от умеренной до резко выраженной, отмечена более выраженное желтушное прокрашивание кожи лица, носогубного треугольника, ладоней, подошв, подмышечных областей. Желтушность усиливается или возникает после физического или умственного перенапряжения, на фоне других заболеваний, приема алкоголя. Селезенка не увеличена, размеры печени чаще нормальные, в редких случаях определяется ее незначительное увеличение. Функции печени не нарушены и других отклонений от норм не выявляется.

Лабораторная диагностика

Отмечается повышение свободного билирубина в 2-3 раза от нормы, от 30-40 ммоль/л до 140 ммоль/л максимум.

Функция печени страдает незначительно. В качестве диагностических тестов применяются:

• Проба с бромсульфалеином. В норме через 45 минут после введения, в сыворотке крови остается не более 6% красителя. При синдроме Жильбера через такое же время сохраняется до 60% краски.
• Проба с никотиновой кислотой. Исследуется билирубин сыворотки крови натощак, после чего внутривенно вводится 5 мл 1% раствора никотиновой кислоты, через час проводится повторное контрольное исследование. При синдроме Жильбера отмечается повышение уровня билирубина в 2-3 раза от нормы. Проба положительная у 80-85% больных гепатозом Жильбера;
• Проба с ограничением энергетической ценности пищи до 400 ккал/сут. Определение билирубина перед началом голодания, через 24 и 48 часов. Проба считается положительной при повышении неконъюгированного билирубина в 2-3 раза от нормы. Положительна у 90% больных синдромом Жильбера.
• Генетическое исследование промоторной области гена UGT1A Варианты заключений:
  (ТА)6/(ТА)6 — нормальный генотип;

(ТА)6/(ТА)7 — динуклеотидная вставка в гетерозиготной форме;

(ТА)7/(ТА)7 — динуклеотидная вставка в гомозиготной форме — синдром Жильбера.

Из других проявлений может периодически отмечаться незначительная альбуминурия.

При биопсии печени выявляется нормальное строение печеночных балок, жировая дистрофия, избыточное отложение пигмента липофусцина.

Лечение синдрома Жильбера

Возможно назначение фенобарбитала, зиксорина для повышения синтеза транспортного белка, но в целом специального лечения не требуется. К 40-45 годам гипербилирубинемия проходит самостоятельно. У ряда пациентов может отмечаться развитие желчнокаменной и язвенной болезни.

Прогноз заболевания: благоприятный.

Синдром Мейленграхта

Синдромом Мейленграхта или ювенильной перемежающейся желтухи называют непрямую гипербилирубинемию в период полового созревания. Других отличительных признаков от синдрома Жильбера не выявляется.

Синдром Калька

Синдромом Калька называют непрямую (неконъюгированную) гипербилирубинемию. Синдром Калька относится некоторыми авторами к постгепатитному варианту синдрома Жильбера и мало от него отличается. Впервые выявляется после перенесенного острого вирусного гепатита, основная роль в патогенезе принадлежит патологии транспортных белков.

Синдром Дабина-Джонсона

Гепатоз Дабина-Джонсона – редкая аутосомно-рецессивная доброкачественная пигментная гипербилирубинемия с преимущественным повышением прямого билирубина.

Синдром Дабина-Джонса Встречается редко. Страдают чаще мужчины молодого возраста. Заболевание имеет семейный характер с наследованием по аутосомно-доминантному типу. Основная роль в патогенезе принадлежит нарушению выделения билирубина в желчные ходы.

Клинические проявления

Общее состояние не нарушается, наиболее часто проявляется желтухой, иногда тошнотой, рвотой, болями в животе. В половине случаев отмечается увеличение и уплотнение печени.

Лабораторная диагностика

Определяется повышение уровня связанного билирубина в сыворотке крови. Функциональные пробы печени в пределах нормы.

При пункционной биопсии печени определяется отложение коричневого липохромного пигмента в гепатоцитах, придающего им окраску в зелено-коричневый цвет за счет меланина. Структура печени не изменена.

Прогноз заболевания: благоприятный.

Синдром Ротора

Синдром Ротора – пигментный гепатоз, проявляющийся интермиттирующей желтухой в результате нарушения экскреции билирубина. Синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Заболевание выявляется в детском возрасте с появлением желтухи, иногда сопровождающейся болями в правом подреберье, явлениями диспепсии, повышенную утомляемость.

Лабораторная диагностика

Определяется повышение уровня прямого билирубина в сыворотке крови и уробилиногена в моче. Других признаков нарушения функции печени и ее структуры при биопсии не выявляется.

Заболевание может длиться в течение нескольких лет, прогноз благоприятный.

Синдром Криглера-Наджара

Синдром Криглера-Наджара или врожденная негемолитическая неконъюгированная билирубинемия является тяжелой формой нарушения обмена билирубина за счет его связывания и обусловлено врожденным дефицитом фермента глюкуронилтрансферазы.

В результате нарушения процессов связывания в крови накапливается большое количество неконъюгированного (свободного) билирубина в токсичных концентрациях. Другим последствием дефицита фермента гликозилтрансферазы является нарушение метаболизма некоторых лекарственных препаратов (салицилаты, кортикостероиды и др.).

Синдром Криглера-Наджара необходимо дифференцировать с физиологической желтухой новорожденных и желтухой при гемолитической болезни новорожденных.

Клинические формы

Заболевание имеет две генетически обусловленные формы:

1. Передается по аутосомно-рецессивному типу (1 тип). Характеризуется интенсивной желтухой за счет непрямого билирубина. К терапии фенобарбиталом не чувствительна. Нейротоксическое действие высоких концентраций билирубина, ведет к тяжелой энцефалопатии, часто с летальным исходом в течение нескольких недель или месяцев.

Прогноз неблагоприятный. При 1 типе синдрома Криглера-Наджара причиной смерти на первом году жизни является ядерная желтуха. Новорожденные с таким диагнозом нежизнеспособны и быстро погибают от тяжелой интоксикации.

2. Передается по аутосомно-доминантному типу (2 тип). Характеризуется менее выраженной желтухой, значительным количеством стеркобилина в кале. Билирубин снижается при терапии фенобарбиталом. Могут отмечаться неврологические нарушения. Прогноз: в целом благоприятный.

Лабораторная диагностика

Определяется выраженное повышение неконъюгированного билирубина в сыворотке крови, снижено содержание билирубина в желчи. Биопсия в печени выявляет желчные тромбы, перипортальный фиброз.

Принципы лечения синдрома Жильбера и других пигментных гепатозов

1. Соблюдение режима труда и отдыха;
2. Исключить употребление алкоголя и лекарственных препаратов;
3. Прием витаминов: 20-дневные курсы по 1-2 раза в год;
4. При наличии дисфункции желчного пузыря рекомендован прием желчегонных препаратов;
5. Назначение фенобарбитала и зикорина способствуют синтезу ферментов, ответственных за связывание билирубина. В период обострения синдрома Жильбера и Криглера-Наджара 2 типа