Хронический гепатит: классификация, патогенез

Хронический гепатит – это диффузный воспалительный процесс ткани печени, вызванный факторами вирусной, токсической или аутоиммунной природы, длящийся более полугода и протекающий без структурной перестройки органа.

Классификация хронических гепатитов (принята на Международном конгрессе гепатологов, Лос-Анджелес, 1994 г.)

По этиологии и патогенезу

1. Хронический вирусный гепатит B: воспалительное заболевание, вызывается вирусом гепатита В (HBV), продолжительность более 6 мес., возможно ассоциирование с циррозом или исход в цирроз;
2. Хронический вирусный гепатит C: воспалительное заболевание печени, вызывается вирусом гепатита C, продолжительность более 6 месяцев, возможно ассоциирование с циррозом или исход в цирроз;
3. Хронический вирусный гепатит D: воспалительное заболевание печени, вызывается вирусом гепатита D (HDV) в сочетании с вирусом гепатита В (HBV), длительность более 6 месяцев, возможно ассоциирование с циррозом или исход в цирроз;
4. Хронический вирусный гепатит неопределенный (вирусы F, G, GB): воспалительное заболевание печени, продолжительностью более 6 месяцев, вызванное неизвестным вирусом;
5. Аутоиммунный гепатит типов 1, 2, 3: преимущественно перипортальное воспалительный процесс в печени, поддающийся иммуно-супрессивной терапии;
6. Лекарственно-индуцированный хронический гепатит: воспалительное заболевание печени, продолжительностью более 6 месяцев, вызванное побочным эффектом лекарственных препаратов или их метаболитов прямого токсического действия или реакцией идиосинкразии;
7. Криптогенный хронический гепатит (неустановленной этиологии);
8. Недостаточность альфа1-антитрипсина: гепатит вызван аутосомно-рецессивным расстройством белкового метаболизма с недостаточным содержанием альфа-антитрипсина;
9. Болезнь Вестфаля-Коновалова-Вильсона;
10. Первичный склерозирующий холангит;
11. Первичный билиарный цирроз.

По клинико-биохимическим и гистологическим критериям

1. По активности (определяется тяжестью некровоспалительного процесса в печени)

• Минимальная;
• Слабовыраженная;
• Умеренно-выраженная;
• Выраженная.

2. По стадии хронического гепатита (определяется распространенностью фиброза и развитием цирроза печени):

0 – фиброз отсутствует;

1 – слабовыраженный перипортальный фиброз;

2 – умеренный фиброз с портопортальными септами;

3 – Выраженный фиброз с портоцентральными септами;

4 – цирроз печени (степень тяжести и стадия цирроза определяются выраженностью портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности).

По фазе вирусной инфекции:

• Репликации (размножение вируса);
• Интеграции (встраивание вируса в геном гепатоцитов).

В данную классификацию хронических гепатитов не вошли заболевания:

• Врожденные заболевания печени (гемохроматоз);
• Хронический реактивный гепатит;
• Хронический алкогольный гепатит.

По новой классификации рекомендовано отказаться от терминов и исключить их из номенклатуры гепатитов, так как они не являются обозначением разных заболеваний, а отражают степень активности патологических процессов в печени:

• Хронический активный гепатит (ХАГ);
• Хронический персистирующий гепатит (ХПГ);
• Хронический люпоидный гепатит (ХЛГ).

Классификация хронического гепатита с учетом этиологии, степени активности, стадии заболевания по Desmet, Gerber, Hoofnagle, Manus, Schneuer, 1995 г.

Этиологические формы хронического гепатита (ХГ)

• ХГ B;
• ХГ C;
• ХГ D;
• Аутоиммунный гепатит (1, 2, 3 тип)
• Лекарственно-индуцированный хронический гепатит;
• ХГ неустановленной этиологии (криптогенный);

Степень активности ХГ

Степень активности определяется:

• Тяжестью;
• Выраженностью;
• Глубиной воспалительного и некротического процесса.

Для определения степени активности предлагается использовать так называемый «Гистологический индекс активности», который образуется путем цифровой оценки каждого из компонентов с последующим суммированием баллов:

Компоненты	Количество баллов
Перипортальный некроз	от 0 до 10
Фокальный некроз	от 0 до 4
Портальный некроз	от 0 до 4
Фиброз	от 0 до 4

 

В соответетствии с полученными значениями гистологического индекса (ГИ), выделяют четыре степени активности гепатита:

• Минимальная – ГИ от 1 до 3;
• Слабо выраженную – ГИ от 4 до 8;
• Умеренную – ГИ от 9 до 12:
• Тяжелую – ГИ от 13 до 18.

Оценка степени активности ХГ по уровню АлАТ

• Мягкое течение: АлАт менее 3 норм;
• Умеренная активность: АлАТ от 3 до 10 норм;
• Тяжелое течение: АлАТ более 10 норм.

Таблица корреляции старой классификации форм гепатита с гистологическим индексом

Гистологический индекс активности	Диагноз по современной классификации	Диагноз по старой терминологии
от 1 до 3	ХГ с минимальной активностью	Хронический персистирующий гепатит
от 4 до 8	Слабовыраженный ХГ	Слабовыраженный ХАГ, хронический персистирующий гепатит, тяжелый хронический лобулярный гепатит
от 9 до 12	Умеренный ХГ	Умеренный ХАГ
от 13 до 18	Тяжелый ХГ	Тяжелый ХАГ с мостовыми некрозами

Клиническая классификация хронического гепатита

1. ХАГ вирусной этиологии;
2. Аутоиммунный;
3. Персистирующий;
4. Лобулярный.

По активности

1. Активный, степень активности (незначительная, умеренная, выраженная, резко выраженная);
2. Неактивный.

По функциональному состоянию печени

1. Компенсированный ХГ;
2. Декомпенсированный ХГ.

Резюмируя, современную классификацию хронических гепатитов вирусной природы можно обобщить в виде следующей таблицы:

Этиология	Фаза	Степень активности	Стадия	Состояние функции
Гепатит B	Верифицированный:	Минимальная	Отсутствие фиброза	Не нарушена
Гепатит D	1. Репликация	Слабовыраженная	Слабовыраженный фиброз	Незначительное нарушение
Гепатит C	2. Интеграция	Умеренная	Умеренный фиброз	Умеренно нарушено
Микст-гепатит неопределенный или неверифицированный	Неверифицированный:	Выраженная	Тяжелый фиброз	Значительно нарушено
	1. Обострение;		Цирроз
	2. Ремиссия.

Патогенез хронического гепатита B

Вирус гепатита B не оказывает прямого цитопатогенного действия на клетки паренхимы печени. Патологические изменения клеток при вирусном гепатите B обусловлены влиянием следующих факторов:

1. Патологическими изменениями в процессе размножения (репликации) вируса гепатита;
2. Характером иммунного ответа организма;
3. Выраженностью иммунного ответа;
4. Интенсивностью развития аутоиммунных процессов;
5. Образования свободных радикалов и запуск процессов перекисного окисления липидов.

Модификации гепатоцитов в процессе репликации вируса гепатита B

В процессе проникновения и размножения вируса в клетки печени сами вирусы, как и мембраны клеток печени распознаются иммунной системой как антигенные частицы, на появление которых развивается иммунный ответ, в процессе которого запускается механизм альтерации собственных клеток печени.

Реакция иммунной системы

Доказано, что репликация вируса HB происходит не только в клетках печени, но и внепеченочно: в моноцитах крови, клетках селезеночных лимфоузлов, в клетках костного мозга, почек, поджелудочной железы, надпочечников, коже и т. д. Вирусное поражение моно- и лимфоцитов нарушает их функции и снижает эффективность иммунного ответа.

Вирусы, фиксированные на мембране гепатоцитов, в совокупности с ней являются вирусным антигеном или мишенью, против которой направлено как действие антител, так и иммунных клеток – Т-лимфоцитов. В целом иммунный ответ развивается по механизму гиперчувствительности замедленного типа.

В зависимости от силы иммунного ответа, воспалительные процессы в печени протекают с разной степенью интенсивности:

• При слабом иммунном ответе, создаются условия для персистирования вируса, и тогда гепатит по старой классификации определялся как хронический персистирующий;
• При активном и напряженном иммунном ответе развивается выраженная иммунная воспалительная реакция, протекающая с массовым цитолизом гепатоцитов и некрозом тканей печени. Такая форма процесса определялась как хронический активный гепатит.

Параллельно, как в печени, так и внепеченочно происходят другие иммуноактивные процессы:

• Резорбция макрофагами некротизировавшихся гепатоцитов;
• Развитие васкулитов: артериитов, капилляритов, венулитов, как результат иммунокомплексного повреждения стенок сосудов. Васкулитами поражаются не только сосуды микроциркуляторного русла печени, но и других органов и тканей. Клинически внепеченочные проявления хронического гепатита реализуются как миозиты, миокардиты, альвеолиты.

Запуск реакции перекисного окисления липидов

Реакция перекисного окисления и образования свободных радикалов, имеет высокую интенсивность. особенно в активную фазу хронического гепатита. В результате стимулируются процессы фиброза, что оказывает дополнительное повреждающее действие и гибель гепатоцитов, замыкая порочный круг гибели клеток печени.

Патогенез хронического гепатита в результате инфицирования D-вирусом

Другие названия:

• D-вирус;
• дельта-вирус;
• вирус гепатита D идентифицирован в 1977 году.

Пути инфицирования:

• Гемотрансфузии;
• половой способ передачи;
• парентеральный путь передачи;
• от матери к плоду.

Вирус имеет разные генотипы: I, II и III. Геном вируса располагает участками, способными кодировать синтез специфического антигенного белка HDAg. Патогенез хронического вирусного гепатита D имеет следующие отличия от такового при гепатите В:

• процесс репликации D-вируса происходит в присутствии вируса гепатита B:
• локализация вируса в ядре гепатоцита;
• в запуске аутоиммунных механизмов повреждения выступает в качестве D-антигена;
• оказывает прямое цитопатогенное действие на клетки печени.
• Утяжеляет течение гепатита В, патогенетические механизмы действуют совместно;
• Обладает высокой циррозогенностью и способствует значительно более быстрому исходу аутоиммунного воспалительного процесса в цирроз печени.

Патогенез хронического гепатита в результате инфицирования вирусом гепатита С

Вирус гепатита C описан в 1989 году, инфицирование приводит к хронизации процесса в 50-80% случаев. Хронический гепатит C часто протекает неблагоприятно, при прогрессировании переходит в цирроз печени и гепатоцеллюлярный рак.

Пути передачи инфекции

• Гемотрансфузии (все препараты крови);
• Парентеральный путь передачи (инъекции, гемодиализ)
• Половым путем;
• Вертикальный путь передачи – от матери к плоду.

Геном вируса кодирует синтез нескольких белков, способных катализировать процесс репликации вируса. В организме человека антитела вырабатываются к каждому из синтезируемых вирусом белков. Для вируса гепатита C свойственна способность к постоянному изменению своей антигенной структуры, что затрудняет выработку антител и слабость иммунитета. Этим же объясняется частота перехода гепатита C в хронические формы и длительная персистенция вируса.

Патогенетические механизмы вирусного гепатита C

• Непосредственное цитотоксическое повреждение клеток;
• Повреждение гепатоцитов по аутоиммунному механизму.

Ввиду субоптимальности иммуннитета, гепатит С часто протекает бессимптомно и остается нераспознанным в течение длительного периода времени. Несмотря на латентный характер и торпидное течение инфекции, заболевание прогрессирует, приводя к циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме.

Хронический гепатит в результате инфицирования вирусом гепатита G

Роль вируса гепатита G в патогенезе хронических гепатитов изучается. Известно, что он часто встречается на фоне уже имеющегося гепатита В или С и его способность к трансформации в хронический гепатит G, цирроз и рак печени.

Патогенез хронического алкогольного гепатита

Причиной развития хронического гепатита при чрезмерном употреблении алкоголя является повреждающее действие на клетки печени как самого алкоголя, так и продуктов его обмена.

Основные патогенетические механизмы алкогольного гепатита

• Цитотоксическое действие алкоголя на гепатоциты;
• Гепатотоксическое действие ацетальдегида – продукта метаболизма алкоголя;
• Запуск процессов перекисного окисления липидов под действием алкоголя, протекающего с повреждением мембран и выходом внутриклеточных ферментов, оказывающих циитолитическое действие на гепатоциты;
• Внутриклеточные отложения алкогольного гиалина и иммунная реакция на него;
• Цепочка: нарушение микроциркуляции – тканевая гипоксия – стимуляция фиброзообразования – повреждение гепатоцитов;
• Неблагоприятные условия ведущие к нарушениям регенерации клеток печени;
• Сочетание гепатита алкогольного генеза с вирусным В или С, взаимное отягощение патологических процессов.

Аутоиммунный гепатит

Если причины развития гепатита не поддаются выявлению, тогда правомочно говорить об аутоиммунном процессе, в основе которого лежит формирование аутоантител к компонентам мембраны, ядра и других субклеточных структур гепатоцитов.

Лекарственный гепатит

Прием некоторых медикаментозных средств способен спровоцировать развитие хронического лекарственного гепатита.

По механизму действия такие препараты можно разделить на две группы:

1. Лекарственные препараты, обладающие гепатотоксическим действием (прямым или опосредованным);
2. Препараты, ведущие к поражению печени через аллергическую непереносимость к медикаментозным средствам либо их метаболитам.

Группы препаратов	Механизм действия	Названия
Истинные гепатотоксины	Прямого действия	Парацетамол
		Салицилаты
		Антиметаболические препараты
		Метотрексат
		6-меркаптопурин
		Тетрациклин
		Амиодарон (кордарон)
	Опосредованного действия	Цитотоксического действия
		Пуромицин
		Тетрациклин
		Холестатики
		Анаболические стероиды
		хлорпромазин
		аминазин
		хлорпропамид
		пропилтиоурацил
		новобиоцин
Препараты идиосинкразии	Поражение печени за счет аллергической реакции замедленного типа	Фторотан
		транквилизаторы
		Фенотиазины
		противосудорожные
		дифенин
		фенацемид
		противодиабетические
		букарбан
		хлорпропамид
		антибиотики
		оксациллин
	Препараты, образующие токсичные метаболиты	Ацитамифен
		Изониазид

 

Виды лекарственных гепатитов

Классификация лекарственных гепатитов С. Д. Подымовой (1995 г.)

1. Острые повреждения печени

• Вирусоподобный цитолитический острый гепатит;
• Гепатоканаликулярный или холангиолитический гепатит;
• Простой каналикулярный холестаз;
• Фосфолипидоз.

2. Хронические повреждения печени

• Хронический персистирующий лекарственный гепатит;
• Хронический активный лекарственный гепатит;
• Хронический медикаментозно спровоцированный холестаз;
• Фиброз печени;
• Цирроз печени.

3. Гепатоваскулярные лекарственные поражения

• Синдром Бада-Киари или вено-окклюзионная болезнь;
• Пелиоз – образование кист, полость которых сообщается с печеночными синусоидами и заполненные кровью;
• Тромбоз печеночной вены.

4. Опухолевые процессы

• Фокальная гиперплазия;
• Гепатоцеллюлярный рак;
• Аденома;
• Ангиосаркома.

Хронический лекарственный гепатит может протекать в активной или персистирующей форме:

Хронический лекарственный гепатит
Хронический персистирующий лекарственный гепатит	Хронический активный лекарственный гепатит
Оксифенизатин
Метилдофа	Метотрексат
Допегит	Азатиоприн
Альдомет	Тетрациклин
Изониазид	плюс
Ацетилсалициловая кислота	все препараты для ХПГ
Некоторые антибиотики
Некоторые сульфаниламиды
Пероральные контрацептивы
Барбитураты
Карбамазепин
Фенилбутазон
Аллопуринол
Дифенин
Гидралазин
Диазепам

Патогенетические процессы при ХГ помимо прямого действия повреждающих гепатоциты факторов, включают нарушения функции разных звеньев и механизмов иммунитета:

• Изменение количества T и B лимфоцитов;
• Подавление функциональной активности иммунных клеток
• Нарушение систем регуляции разных звеньев иммунитета;
• Неэффективность механизмов элиминации возбудителя;
• Дисбаланс клеточного и гуморального иммунитета;
• Развитие аутоиммунных процессов;
• Развитие вторичного иммунодефицитного состояния;