Желтухи новорожденных: причины, принципы диагностики и лечения

Желтухой называется синдром накопления в крови избыточного количества билирубина, с последующем отложением в коже и слизистых, в результате чего они приобретают желтую окраску. Клинически синдром желтухи ставится на основании прокрашивания кожи и слизистой в разные оттенки желтого цвета.

Общие причины гипербилирубинемии

Интенсивность желтухи зависит от кровоснабжения органов и тканей и уровня гипербилирубинемии. В первую очередь обнаруживают прокрашивание склер, затем – кожных покровов. Сначала желтизна имеет светло-желтый оттенок, в последующем в результате окисления билирубина в биливердин, желтушность приобретает зеленоватый оттенок, при длительном течении желтухи оттенок становится бронзовым. Значимого диагностического значения различные оттенки желтухи не имеют.

Гипербилирубинемия всегда обусловлена нарушением равновесия между образованием билирубина и его выделением, которое может возникнуть в результате следующих процессов:

• Повышенным образованием билирубина;
• Нарушением его транспортировки в клетки печени;
• Нарушением процессов коньюгации в печени;
• Нарушениями оттока желчи.

Состояние желтухи или гипербилирубинемии часто встречается у новорожденных, в большинстве случаев желтуха новорожденных имеет физиологический характер и не требует лечения. Но высокая концентрация билирубина и продолжительная гипербилирубинемия оказывает токсическое действие на ткани, в первую очередь на центральную нервную систему, паренхиматозные органы, угнетает клеточный иммунитет и вызывает другие поражения, риск которых особенно высок у недоношенных детей.

Другие причины желтухи новорожденных могут быть обусловлены следующими патологическими  состояниями:

• Печеночной недостаточностью;
• Вирусными или бактериальными инфекциями;
• Врожденными пороками развития печени и желчевыводящих путей.

Особенности обмена билирубина в организме плода и новорожденного

Внутриутробный период

В период внутриутробного развития билирубин в организме плода не подвергается конъюгации по причине отсутствия в печени необходимых белков, обеспечивающих захват и связывание билирубина. Выведение билирубина осуществляется через плаценту в материнский кровоток, откуда и утилизируется.

Особенности обмена билирубина у новорожденных

У новорожденных первых дней жизни обмен билирубина характеризуется следующими особенностями:

• Отмечается недостаточно активное связывание билирубина альбумином;
• Низкая скорость конъюгации билирубина;
• Замедление транспорта билирубина в печени;
• Повышение реабсорбция билирубина из кишечника с его последующей циркуляцией;
• Имеется неразвитость кишечной микрофлоры, обеспечивающей утилизацию билирубина в уробилиноген и стеркобилин.

Вследствие перечисленных причин и развивается желтуха новорожденных, которая имеет свои закономерности:

• Возникает на 2-5 сутки жизни;
• При низкой массе тела новорожденного, желтуха может сохраняться до 2-х недель и дольше. Возможно обесцвечивание кала и наличие прямого билирубина в моче в течение непродолжительного периода.
• Выраженность желтухи может увеличиваться при гипоксии, гипогликемии, назначении водорастворимых форм витамина K.
• В случае высокого уровня свободного (неконъюгированного, непрямого) билирубина в сыворотке крови возможно развитие ядерной желтухи (билирубиновой энцефалопатии).

Физиологическая желтуха новорожденных

Отмечается у большинства новорожденных – по данным литературы – до 60% случаев, у недоношенных – в 80% случаев. Проявляется в виде желтушного окрашивания кожных покровов в первые дни жизни. Накопление прямого билирубина в этот период происходит по причине незрелости ферментной и транспортной системы печени. У недоношенных детей период созревания данного звена обмена билирубина может длиться до 2-3 месяцев, с увеличением продолжительности желтухи соответственно.

Признаки физиологической желтухи:

• Появление на 2-3 сутки после рождения;
• Подъем уровня билирубина не достигает уровня, опасного развитием ядерной желтухи;
• Сохраняется удовлетворительное общее состояние новорожденного.

Факторы, являющиеся причиной развития физиологической желтухи:

• Большое количество не успевших созреть предшественников эритроцитов в костном мозге, печени, селезенки;
• Более короткий срок жизнедеятельности циркулирующих эритроцитов;
• Большой размер, обусловливающий легкость разрушения циркулирующих эритроцитов.

Клинически в течении физиологической желтухи можно выделить две фазы:

1. С 1-го по 5-й день: быстрый подъем свободного (неконъюгированного) билирубина до 85мкмоль/л к 3-му дню жизни и быстрое падение к 5-му дню.
2. С 5-го по 11-14 день: дальнейшее снижение билирубина до нормальных значений.

Физиологическая желтуха не относится к патологическим состояниям и не требует специального обследования или лечения.

Желтуха грудного молока

Состояние относится к желтухам здоровых новорожденных и характеризуется особенностями:

• Уровень свободного (непрямого, неконъюгированного) билирубина выше 184 мкмоль/л;
• Продолжительность желтухи может составлять от 3 недель до 3 месяцев;

Прекращение грудного вскармливания на 1-2 суток дает эффект резкого снижения уровня билирубина и уменьшения желтухи.

Причины желтухи грудного молока

Точная этиология на сегодняшний день не установлена, но отмечаются следующие факторы, влияющие на ее развитие:

• Высокое содержание жирных кислот в материнском молоке – приводит к замедлению связывания билирубина;
• Повышенная активность гиалуронидазы в грудном молоке – ведет к увеличению содержания неконъюгированного билирубина в кишечнике и с его последующей реабсорбцией и циркуляцией.

Считается, что несмотря на длительность сохранения желтухи от материнского молока, целесообразно продолжать грудное вскармливание. Доказано, что содержание билирубина менее 355 мкмоль/л для здорового доношенного ребенка не оказывает негативного влияния на его развитие.

Желтуха грудного вскармливания

Относится к состоянию, определяемому термином – «желтуха здоровых новорожденных». Желтуха грудного вскармливания встречается у новорожденных, находящихся исключительно на естественном кормлении грудью. Точные причины развития данного варианта желтухи неясны, но предполагаются следующие факторы, влияющие на ее возникновение:

• недостаточное получение молока;
• неправильная организация питания;
• недостаточное получение жидкости с молоком, по сравнению с «искусственниками»;
• медленное отхождение мекония;
• повышенная реабсорбция билирубина из просвета кишечника и его внепеченочная циркуляция;

Гемолитическая болезнь новорожденных

Гемолитическая болезнь (ГБН) является одной из причин желтухи новорожденных и возникает при групповой или резус-несовместимости матери и плода. В результате несовместимости, в организме матери синтезируются антитела к эритроцитам плода, которые попадая к нему через плаценту, вызывают усиленное разрушение эритроцитов – их гемолиз, вызывая развитие гемолитической болезни.

Более тяжелым течением отмечается ГБН при несовместимости по резус-фактору. Тяжесть течения гемолитической болезни и ее влияние на состояния новорожденного определяется продолжительностью периода внутриутробной сенсибилизации.

Желтуха при наличии геморрагий

Определено, что 1 г гемоглобина является источником для синтеза 35 мг билирубина. Концентрация гемоглобина у новорожденных может доходить до высокого уровня – до 200г/л. Поэтому даже локальные кровоизлияния, к которым относятся достаточно часто встречающиеся:

• Субдуральные гематомы;
• Кефалогематомы;
• Экхимозы;
• Гемангиомы;

становятся источником большого количества разрушенных эритроцитов и причиной значительного повышения содержания билирубина в крови.

Ядерная желтуха

Непрямой билирубин, способен проникать в ткань мозга, откладываться и накапливаться в сером веществе базальных ганглиев, мозжечке, продолговатом мозге, гипоталамусе, что приводит к развитию ядерной желтухи (билирубиновой энцефалопатии) новорожденных.

Влияние уровня билирубина на риск развития ядерной желтухи

Подавляющее большинство новорожденных с ГБН благополучно проходит гипербилирубинемию без развития явлений энцефалопатии. У недоношенных новорожденных и новорожденных с низкой массой тела менее 2400 г при рождении снижен порог чувствительности нейронов головного мозга к билирубину. Таким образом, критический уровень билирубина, требующий специальной терапии, будет отличаться от такового для доношенных с нормальной массой тела:

1. Для недоношенных и новорожденных с массой тела менее 2400 г. проведение специальной терапии показано при значениях билирубина от 171 мкмоль/л и выше.
2. Для доношенных и новорожденных с нормальной массой тела такая терапия показана при уровне билирубина 256 мкмоль/л и выше.

Клинические формы и симптомы ядерной желтухи

Клинически выделяют острую и хроническую формы ядерной желтухи.

Острая форма

В клиническом течении острой формы можно выделить четыре фазы:

1. 1-2-й день жизни:

• Угнетенность деятельности ЦНС;
• Низкая спонтанная двигательная активность;
• Мышечная гипотония;
• Ослабленный сосательный рефлекс;
• Периодическое апноэ;
• Приступы асфиксии.

2. 3-7-й день жизни:

• Гипертонус скелетной мускулатуры;
• Повышение температуры тела;
• Судороги, появление опистотонуса;
• Пронзительный «мозговой» крик;
• Спазм взора;
• Симптом «заходящего солнца» (малоподвижный взгляд, ребенок как бы смотрит вниз).

3. Со 2-й недели жизни:

• Спастический парез;
• Глазодвигательные и вестибулярные нарушения;
• Снижение слуха вплоть до его потери;
• Замедление психомоторного развития;
• Формирование ДЦП.

Хроническая форма

Хроническая форма характеризуется следующими проявлениями:

1. 1-й год жизни:

• Мышечная гипотония;
• Повышение сухожильных рефлексов;
• Гипертонус шейных мышц;
• Задержка в развитии моторных навыков.

2. После 1-го года жизни проявляется нарушениями координации движений:

• Хореоатетоз (быстрые порывистые движения сочетаются с медленными судорожными);
• Движения в виде резких подергиваний или дрожания;
• Тремор;
• Закатывание глаз;
• Неврологическая потеря слуха.

Желтуха новорожденных (прямая конъюгированная гипербилирубинемия)

Прямая гипербилирубинемия сопровождается явлениями холестаза вследствие структурных или функциональных нарушений гепатобилиарной системы. Риск холестаза повышен для детей с очень низкой массой тела при рождении вследствие общей незрелости билиарной системы. Наличие признаков холестаза у новорожденных требует широкого спектра диагностических мероприятий для установления его причины.

Клинические проявления холестаза (обусловлены повышением билирубина, желчных кислот, холестерола):

• Желтушность кожных покровов и слизистых;
• Темная моча;
• Зуд кожи;
• Появление ксантом.

Причины холестаза у новорожденных

Билиарная гипоплазия

Существуют разные варианты интрапеченочной билиарной гипоплазии, проявляющейся отсутствием или редукцией желчных протоков и капилляров. К такому состоянию относится синдром Алажиля (Alagille syndrome): наследственное заболевание, встречаемость составляет 1:100 000 новорожденных, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Синдром Алажиля характеризуется сердечными, лицевыми, зрительными, скелетными аномалиями. Прогноз определяется тяжестью поражения сердца и печени. В 50% случаев функция печени нормализуется с возрастом.

Транзиторный неонатальный холестаз

Неонатальный холестаз чаще встречается у недоношенных, родившихся до 35-й недели беременности, при возникновении острой или хронической гипоксии печени в перинатальном периоде. Холестаз проявляется к концу первой недели жизни и может сохраняться до 3-4 месяцев, сопутствующее увеличение размеров печени и селезенки может сохраняться в течение первого года жизни.

Семейный внутрипеченочный холестаз

Обусловлен мутацией генов, ответственных за транспорт желчных солей.

Кисты гепатобилиарной системы

Кисты могут быть различной локализации:

• Экстрапеченочные;
• Внутрипеченочные;
• Смешанные.

Желтуха, вызванная кистой, характеризуется упорным течением.

Врожденная билиарная дилатация

Диагностика возможна еще в период внутриутробного развития. Лечение хирургическое, при своевременном проведении в первые 2 месяца жизни, прогноз благоприятный.

Другие причины желтухи новорожденных

Неонатальный гепатит

Этиология неонатальных гепатитов:

• Вирусные инфекции (гепатиты A, B, C, вирусы Коксаки, краснухи, герпеса;
• Бактериальные инфекции (при сепсисе, врожденном сифилисе).

Основной причиной гепатитов новорожденных является вирус гепатита B. Трансмиссия вируса происходит от инфицированных матерей в 70% случаев. При инфицировании ребенка, может произойти развитие гепатита B в легкой или тяжелой форме, чаще заболевание возникает в первые 12 недель жизни, также вероятно отсутствие заболевания. Профилактика развития гепатита состоит в вакцинации всех детей, родившихся от матерей-носителей вируса.

Билиарная атрезия

Билиарная атрезия характеризуется поражением внутри- и внепеченочных желчных протоков, приводящим к холестазу, фиброзу, циррозу печени с развитием печеночной недостаточности. Частота заболевания по данным литературы составляет 1:10 000 – 1:16 700 живорожденных. Точные причины заболевания не известны. Билиарная атрезия является показанием для трансплантации печени.

Обследование новорожденного с желтухой

Анамнез заболевания и осмотр

Включает следующие вопросы, на которые необходимо ответить:

• Время появления желтухи, в какие сроки после рождения;
• Оттенок и характер желтухи;
• Цвет мочи и кала;
• Размеры печени и селезенки, динамика изменений;
• Оценка общего состояния ребенка.

Определение уровня билирубина

Рекомендуется использование трехуровневой системы диагностики гипербилирубинемии у новорожденных:

1. В качестве скринингового метода и для оценки динамики изменений – транскутанный (чрескожный, неинвазивный) метод, для выявления детей, нуждающихся в контроле и дальнейшем обследовании;
2. Для динамического наблюдения, требующего многократных замеров – метод прямой спектрофотометрии, как метода не травматичного, точного и простого. Рекомендуется при ведении детей с тяжелыми и среднетяжелыми формами желтухи.
3. Определение уровня билирубина биохимическим методом проводится в следующих случаях:

• При гемолитической болезни новорожденных с целью определения фракций билирубина;
• При наличии подозрения на гепатит;
• В случаях затруднений в диагностике пороков развития гепатобилиарной системы и холестаза;
• В диагностически сложных случаях или подозрении на наследственное заболевание, сопровождающееся желтухой.

Определение уровня глютамилтранспептидазы

Используется для обнаружения холестаза, вызванного парентеральным питанием и некоторыми медикаментами.

Дуоденальный тест

Определяет наличие желчи в двенадцатиперстной кишке через назодуоденальный зонд. Отсутствие желчи в течение 24 часов говорит о наличии билиарной атрезии.

Лапароскопия

Применяется при наличии признаков билиарной атрезии и неонатального гепатита в случаях затруднений при постановке диагноза.

Пункционная биопсия печени

Выполняется при подозрении на внутрипеченочное происхождение желтухе и неясности диагноза.

Лечение гипербилирубинемии у новорожденных

Задачи лечения гипербилирубинемии сводятся к следующим целям:

• Предупредить нарастание уровня билирубина в сыворотке крови;
• Способствовать выведению билирубина;
• Устранить причины желтухи.

Заменное переливание крови

Проводится при желтухе, вызванной гемолитической болезнью новорожденных (ГБН) при групповой или резус-несовместимости плода и матери.

Показания к заменному переливанию устанавливают на основании анамнеза (длительность конфликта), уровня антител, уровня гемоглобина (ниже 110 г/л), уровня общего билирубина (выше 76,5 мкмоль/л).

Также заменное переливание показано при скорости прироста уровня непрямого билирубина выше 17 мкмоль/л в час при уровне гемоглобина 110-130 г/л.

При резус-конфликте для переливания используется одногруппная резус-отрицательная донорская эритромасса (эритроциты) и одногруппная плазма.

Показания для назначения фототерапии

Фототерапия проводится:

• У доношенных новорожденных: при концентрации сывороточного билирубина выше 255 мкмоль/л;
• У недоношенных новорожденных: более 170 мкмоль/л;
• При ГБН: при появлении желтушного окрашивания кожи независимо от уровня билирубина.
• ФТ показана, если уровень непрямого билирубина может подняться до токсических значений;
• Новорожденным с экстремально низкой массой тела с высоким риском развития тяжелой гипербилирубинемии;
• Новорожденным с кровоизлияниями;

При эффективности проводимой фототерапии уровень билирубина снижается со скоростью 17-34 мкмоль/л в течение 4-6 часов. Снижение продолжается в том числе во время паузы фототерапии и при ее отмене. Если фототерапия не снижает уровень билирубина, рекомендовано переходить к заменному переливанию крови.

Фототерапия противопоказана при болезнях печени и обтурационной желтухе.

Условия проведения фототерапии (ФТ)

• Используются специальные лампы с длиной волны 425-475 нм;
• Оптимальный режим фототерапии: чередование 2-часовых интервалов облучения и перерывов;
• На период фототерапии оценка динамики билирубина проводится 1-2 раза в день, по его уровню в сыворотке крови;
• Фототерапию необходимо сочетать с дополнительным введением жидкости из-за увеличения ее потери через кожу.

Инфузионная терапия

Инфузионная терапия показана при следующих состояниях:

• При синдроме рвоты и срыгивания;
• Потери жидкости при проведении фототерапии;
• Другие патологические процессы, требующие инфузионной терапии (сепсис, гастроэнтерит и др.)

Терапия хофитолом для индукции печеночных ферментов

Хофитол является препаратом растительного происхождения, производится из листьев артишока. Препарат содержит ряд витаминов, микроэлементов, кофеоловую и хинную кислоту, флавоноиды и другие компоненты.

Хофитол способствует:

• повышению синтеза белка в печени;
• снижению уровня холестерина;
• повышению фильтрационной функции почек;
• оказывает антиоксидантное действие;
• является гепатопротектором, стабилизируя мембраны клеток печени;
• стимулирует антитоксическую функцию печени;
• улучшает углеводный, жировой обмен;
• обладает диуретическим эффектом, снижает уровень мочевины.

Рекомендуется назначение хофитола по 5-8 капель 2 раза в день перед кормлением в течение 7-10 дней.

Желтуха при печеночной недостаточности у новорожденных

Печеночная недостаточность у новорожденных встречается достаточно редко и может быть вызвана различными причинами (Kelly D., 2002):

• Гепатит B;
• Неонатальный гемохроматоз;
• Тирозинемия 1 типа;
• Митохондриальные нарушения;
• Семейный гемофагоцитарный синдром;
• Сепсис.

Острая и хроническая печеночная недостаточность обязательно сопровождаются:

• Желтухой;
• Энцефалопатией;
• Коагулопатией.

Клиническая картина может развиться как в течение дня, так и в течение 10 и более недель. Интенсивность желтухи и энцефалопатии могут варьировать. Коагулопатия выявляется у всех больных.