Программы наблюдения и скрининга больных с семейной гиперхолестеринемией
Изображение к статье о программах наблюдения и скрининга больных с семейной гиперхолестеринемией, медицинская энциклопедия resursor.ru

Внимание! Данная информация предназначена исключительно для медицинских работников!

Семейная гиперхолестеринемия является самым распространенным моногенным заболеванием, связанным с преждевременным развитием ишемической болезни сердца. Осведомленность об эффективности, значимости и доступности скрининговых программ, направленных на идентификацию индексных пациентов и их родственников с семейной гиперхолестеринемией, может привести к существенному снижению бремени сердечно-сосудистых заболеваний. Раннее выявление, инициация адекватной гиполипидемической терапии и контроль за пациентами с семейной гиперхолестеринемией на базе липидных центров приведут к снижению смертности и инвалидизации населения от сердечно-сосудистых заболеваний.

Введение. Актуальность проблемы диагностики семейной гиперхолестеринемии (СГХС)

Несмотря на значительно возросший интерес, семейная гиперхолестеринемия (СГХС) по-прежнему остается недооцененным, плохо диагностируемым и не подверженным лечению распространенным фактором риска преждевременного развития ишемической болезни сердца (ИБС).

СГХС является аутосомно-доминантным моногенным заболеванием, которое характеризуется повышением уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), и обусловлена, чаще всего, наличием патогенных мутаций в гене рецептора ЛПНП (LDLR) и апобелка B (APOB, также встречаются и редкие формы с аутосомно-рецессивным типом наследования.

Распространенность семейной гиперхолестеринемии

В настоящее время распространенность гетерозиготной СГХС (геСГХС) оценивается как 1 на 250 человек, что соответствует почти 30 миллионам человек во всем мире. По данным исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации), в Кемеровской и Тюменской областях распространенность определённой и вероятной СГХС составляет 1 на 108 человек. Предположительно, число пациентов с СГХС в нашей стране может превышать 1 миллион.

Хорошо известно, что СГХС обусловливает развитие атеросклероза и, как следствие, преждевременную манифестацию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Воздействие высоких концентраций ХС ЛПНП в течение жизни приводит к развитию атеросклеротического поражения в раннем возрасте. В клинической практике СГХС недооценена, и часто диагноз верифицируют только после манифестации сердечно-сосудистых осложнений (ССО).

Возраст проявления и влияние СГХС на продолжительность жизни

Время манифестации ССЗ определяется скоростью кумулятивного эффекта и зависит от уровня ХС ЛПНП и наличия других факторов риска. Так, в случаях гомозиготной СГХС, которая опосредована наследованием двух мутантных аллелей в одном из генов и характеризуется крайне высоким уровнем ХС ЛПНП, ССЗ развиваются в возрасте до 20 лет, и, как правило, больные не доживают до 30 лет.

Предполагаемый риск развития преждевременного ССЗ у пациентов с геСГХС, которая обусловлена наследованием одной мутантной аллели в одном из трех генов, в 20 раз выше, чем у населения в целом, а ССО в течение жизни в 3,9 раза более вероятны, чем у пациентов с аналогичными факторами риска без СГХС.

Таким образом, геСГХС влечет за собой значительно больший риск развития ИБС, который, по оценкам, по меньшей мере на 30% выше у женщин в возрасте 60 лет и на 50% выше у мужчин в возрасте 50 лет по сравнению с лицами без СГХС. В России продолжительность жизни у мужчин с геСГХС – 53 года, у женщин – 62 года.

Эти данные свидетельствуют о необходимости ранней диагностики СГХС посредством внедрения в рутинную клиническую практику скрининговых программ и инициации гиполипидемической терапии в молодом возрасте.

Скрининг на семейную гиперхолестеринемию

Крайне высокий риск развития ССЗ, обусловленный СГХС, требует раннего выявления. В настоящее время СГХС диагностируется в менее чем в 1% случаев, за исключением нескольких стран, в которых проводились активные программы скрининга. Для поиска пациентов с СГХС применяются 4 вида скрининга: универсальный, оппортунистический, таргетный и каскадный. Для выявления индексных пациентов (первых диагностированных пациентов в семье), используют первые три.

Универсальный скрининг

Направлен на обследование широких слоёв населения с целью выявления новых случаев СГХС, в идеале – у лиц моложе 20 лет или до начала полового созревания. International FH Foundation рекомендует проведение скрининга в возрасте от 5 до 10 лет, American College of Endocrinology предлагает проводить динамический скрининг детей в возрасте 3, 9, 11 и 18 лет, Словения является единственной страной, которая на сегодняшний день успешно внедрила программу универсального скрининга СГХС для детей 5 лет в рутинную клиническую практику.

Как выявление индексного пациента (ребенка) методом универсального скрининга, так и проведение обратного каскадного скрининга родителей и родственников, являются наиболее целесообразными и эффективными методами диагностики СГХС. Так, в Великобритании проведено проспективное исследование более чем 10 000 детей в возрасте от одного до двух лет, у которых при иммунизации взят образец крови на липидный профиль и проведено генетическое тестирование на 48 мутаций, ассоциированных с СГХС.

На каждые 1000 обследованных выявлено восемь больных СГХС (четыре ребенка и четыре родителя). Таким образом, скрининг детей и родителей рассматривается как простой, эффективный и практичный метод обследования населения на наличие СГХС.

Оппортунистический (возможностный) скрининг

Основан на исследовании липидов крови (скорректированных по полу и возрасту) у взрослых и детей, обращающихся в медицинские учреждения первичного звена. Данный метод требует более высокой осведомленности медицинских работников о значимости:

  • повышенных уровней ХС у пациентов с высоким риском развития ССО;
  • наследственного и персонального анамнеза;
  • фенотипических знаков СГХС.

Оппортунистический скрининг может быть дополнен систематическим поиском пациентов с СГХС через электронные истории болезни. Так, в клинике Мейо (США) разработан алгоритм электронного фенотипирования для быстрой идентификации СГХС. Из 131000 жителей графства Ольмстед было идентифицировано 5992 пациента с первичной гиперлипидемией (средний возраст 52±13 лет, 42% мужчин, ХС ЛПНП ≥ 190 мг/дл (4,9 ммоль/л), триглицериды < 400 мг/дл (4,5 ммоль/л). Метод электронного фенотипирования эффективен как для постановки диагноза, так и для динамической оценки достижения целевых уровней ХС ЛПНП.

Таргетный (прицельный) скрининг

Направлен в первую очередь на поиск лиц с СГХС среди взрослых с преждевременным развитием ССЗ (мужчины в возрасте менее 55 лет, женщины – менее 60 лет). Наиболее часто индексные случаи СГХС выявляются в кардиологических и неврологических отделениях, в отделениях кардиоторакальной и сосудистой хирургии.

В 2019 году опубликован метаанализ, который объединил данные 22 исследований и включил 31436 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), которые поступили в отделение интенсивной терапии. Распространенность геСГХС составила 7,3% у пациентов в возрасте до 60 лет и увеличилась до 13,7% у пациентов в возрасте до 45 лет. Таким образом, 1 из 21 пациента с ОКС имеет геСГХС, и эта распространенность увеличивается до 1 из 7 у пациентов в возрасте ≤ 45 лет.

Эти результаты подчеркивают важность таргетного (прицельного) скрининга на наличие СГХС в отделениях интенсивной терапии, в особенности среди лиц молодого возраста.

Каскадный скрининг

Считается наиболее эффективным способом выявления пациентов с СГХС, который способствует проведению профилактических мероприятий, включающих изменение образа жизни, коррекцию факторов риска ССЗ, а также назначение адекватной лекарственной терапии, снижающей уровень ХС в крови и предотвращающей развитие сосудистых катастроф.

Данный метод используется для диагностики родственников первой (родители, сибсы, дети) и более высоких степеней родства от индексного пациента с СГХС. Цикл повторяется (каскадом) для каждого родственника с диагнозом СГХС, тем самым расширяя количество обнаруженных потенциальных объектов.

Концентрация ХС ЛПНП обычно превышает двукратный уровень у лиц с СГХС, по сравнению с их незатронутыми родственниками. Родственники первой, второй и третьей степени родства будут иметь вероятность СГХС на 50%, 25% и 12,5% соответственно.

Преимущества метода каскадного скрининга в диагностике СГХС

Впервые попытки внедрения и систематического использования каскадного скрининга предприняты в Нидерландах в 1994 году, в настоящее время данный алгоритм успешно работает в Дании, Норвегии, Испании, Уэльсе и Новой Зеландии.

Программа каскадного скрининга в Нидерландах выявила в среднем 8 родственников с СГХС для каждого индексного случая, было идентифицировано более 28 000 лиц с СГХС и почти 23 000 родственников, что значительно увеличивает долю пациентов с диагностированной СГХС и получающих гиполипидемическую терапию. Данная стратегия тестирования основана на аутосомнодоминантном пути наследования СГХС.

В семьях, где выявлена мутация, вызывающая заболевание, генетическое тестирование также может быть частью каскадного скрининга. В настоящее время ограниченные данные свидетельствуют о том, что генетический анализ может добавить дополнительную ценность для клинического каскадного скрининга. Поскольку степень выраженности гиперхолестеринемии (ГХС) у пациентов с СГХС разная, приблизительно 20% лиц с мутациями LDLR и умеренно повышенным уровнем ХС ЛПНП, остаются не диагностированными.

Из этого следует, что включение генетического тестирования в каскадный скрининг может улучшить частоту выявления СГХС.

Также о пользе этого метода говорят данные программы SAFEHEART (Spanish Familial Hypercholesterolemia Cohort Study) в Испании, где проведение генетического скрининга способствовало идентификации пациентов с СГХС в более молодом возрасте (средний возраст – 49,5 лет), увеличению приверженности больных гиполипидемической терапии и, соответственно, уменьшению возраста начала такой терапии.

Несмотря на разработку различных программ для диагностики пациентов с СГХС, данные американского регистра CASCADE FH (Cascade Screening for Awareness and Detection of Familial Hypercholesterolemia) показывают значительную временную задержку между выявлением ГХС (любой этиологии) (медиана возраста на момент постановки диагноза – 39 лет) и постановкой диагноза СГХС (47 лет).

Эти данные свидетельствуют о необходимости строгого учета пациентов с СГХС, их динамического наблюдения с контролем параметров липидного профиля и приверженности гиполипидемической терапии. Глобальная программа скрининга в Нидерландах показала, что каскадные стратегии тестирования СГХС являются экономически эффективными для выявления новых случаев (затраты на скрининг, пожизненную гиполипидемическую терапию и лечение ССО составили 7500 US $, в то время как одна сохраненная жизнь приносит 8700 US $ в год), и для каждого нового диагностированного случая было сохранено 3,3 года жизни.

Значение диагностики и роль гиперлипопротеидемии у пациентов с СГХС

Согласно метаанализу 2015 распространенность повышенных концентраций липопротеида [Лп(а)] в когорте СГХС достигает 1 из 3 человек. Лп(а) состоит из частицы, подобной ЛПНП, в которой апобелок В100 ковалентно связан с апобелком(а) с помощью одной дисульфидной связи. Высокая распространенность гиперлипопротеидемии(а) [гиперЛп(а)] при СГХС играет важную роль в прогнозе ССО и выборе тактики лечения.

СГХС и гиперЛп(а) являются независимыми факторами риска развития ССЗ и их сочетание приводит к исключительно высокому риску развития ИБС. Кроме того, у пациентов с СГХС повышенный уровень Лп(а) является независимым предиктором риска ИБС. Таким образом, поскольку оба нарушения липидного обмена являются генетически опосредованными, необходим комплексный подход в скрининге СГХС, учитывающий верификацию лиц с высокой концентрацией Лп(а).

При анализе исследования SAFEHEART (2927 родственников индексных пациентов и 755 пробандов с СГХС) проведена оценка распространенности высоких уровней Лп(a) у родственников индексных пациентов с СГХС (исследовались родственники пробандов как с высокой, так и с низкой концентрациями Лп(а)).

Каскадный скрининг индексных пациентов с СГХС и уровнем Лп(а) более 50 мг/ дл выявил 1 новый случай гиперЛп(a) на каждые 2,4 пробанда. Каскадный скрининг индексных пациентов с СГХС и уровнем Лп(а) менее 50 мг/дл выявил 1 человека на 5,8 пробанда. В течение 5 лет наблюдения СГХС и повышение концентрации Лп(a) были связаны с высоким риском возникновения ССЗ или смерти по сравнению с людьми без СГХС и нормальным уровнем Лп(а).

Наибольший риск наблюдался у родственников как с СГХС, так и с повышенным уровнем Лп(а) независимо от традиционных факторов риска. Таким образом, каскадный скрининг на гиперЛп(a) у пациентов с СГХС эффективен для выявления родственников с высоким уровнем Лп(a) и повышенным риском ССЗ, особенно когда у пробанда с СГХС имеется повышенный уровень Лп(а).

Наблюдение и стратегии лечения семейной гиперхолестеринемии

Лечение СГХС направлено на снижение уровня ХС ЛПНП до целевых значений с помощью модификации образа жизни и фармакотерапии, обычно это статины и эзетимиб, а в некоторых случаях – комбинация с моноклональными антителами против PCSK9. Раннее начало гиполипидемической терапии снижает кумулятивную нагрузку ХС ЛПНП при СГХС и эффективно замедляет манифестацию ИБС.

Несмотря на имеющиеся возможности гиполипидемической терапии, на сегодняшний день процент пациентов с СГХС, которые получают гиполипидемическую терапию и/или достигают целевых уровней ХС ЛПНП, остается низким. Наряду с этим о важности скрининговых программ для выявления лиц с СГХС в более юном возрасте говорит существенная разница в вероятности возникновения ССО в первичной и вторичной профилактике. Так, первая приводит к снижению смертности от ИБС на 48%, в то время как вторая – всего на 25%. Таким образом, преимущество вторичной профилактики вдвое меньше, чем у пациентов с СГХС при первичной профилактике.

В настоящее время во всем мире ведутся регистры СГХС, которые являются полезным и необходимым инструментом для улучшения системы здравоохранения. Регистры позволяют вести учет пациентов данной группы, проводить своевременную коррекцию гиполипидемической терапии и существенно облегчают проведение каскадного скрининга.

Диагностика и лечение СГХС в Российской Федерации

С 2013 года на территории Российской Федерации действует Российский многоцентровый регистр семейной гиперхолестеринемии (РоСГХС), который в 2017 году был преобразован в регистр РЕНЕССАНС (Регистр пациентов с СГХС и пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска с недостаточной эффективностью проводимой гиполипидемической терапии). Согласно недавно опубликованным данным, за период наблюдения в регистре процент пациентов, получающих гиполипидемическую терапию, с момента включения до настоящего времени увеличился с 27 до 72.

РЕНЕССАНС включен в крупнейший проект Европейского общества атеросклероза EAS Familial Hypercholesterolaemia Studies Collaboration (FHSC), насчитывающий 69 стран-участников. На сегодняшний день в EAS FHSC зарегистрировано 61370 пациентов с СГХС (средний возраст при включении составил 46,7 года, при постановке диагноза – 44,9 года).

Согласно недавно опубликованным предварительным результатам EAS FHSC, при включении в регистр только 59% пациентов получали гиполипидемическую терапию (большинство – статины). Менее 3% пациентов из группы высокого риска достигли целевого уровня ХС ЛПНП менее 1,8 ммоль/л(70мг/дл). Анализ крупнейшей базы данных EAS FHSC свидетельствует о необходимости изменений в глобальной политике здравоохранения, которые включают внедрение скрининговых программ и адекватное лечение пациентов с СГХС.

Заключение

СГХС является самым частым генетическим заболеванием, связанным с повышенным риском развития ССЗ. Оно характеризуется низкой осведомленностью как среди населения, так и среди врачей общей практики, несвоевременной диагностикой и неадекватным лечением. Выявление пациентов с СГХС является одним из приоритетов современной профилактической кардиологии и клинической липидологии. Ведение регистра пациентов с СГХС, своевременная и адекватная коррекция и контроль гиполипидемической терапии могут внести существенный вклад в снижении смертности и инвалидизации населения от ССЗ.

Источник: https://noatero.ru/ru/noa/jurnal/2020g-no2-39

Программы наблюдения и скрининга больных с семейной гиперхолестеринемией

© У.В. Чубыкина, О.И. Афанасьева, Н.А. Тмоян, М.В. Ежов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России, г. Москва

Для цитирования: Чубыкина Ульяна Валериевна, Афанасьева Ольга Ильинична, Тмоян Нарек Арамаисович, Ежов Марат Владиславович.

Программы наблюдения и скрининга больных с семейной гиперхолестеринемией. Атеросклероз и дислипидемии. 2020, 2(39), 43–49.

Архивы
Комментарии
Комментарии читателей, вопросы и ответы
Комментарии к статье