Метаболический синдром: этиология и патогенез, понятие об инсулинрезистентности

Ключевым звеном патогенеза метаболического синдрома является первичная инсулинрезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия.

Сокращения:

• АКТГ – адренокортикотропный гормон

• ИР – инсулинрезистентность
• ИРИ – иммунореактивный инсулин (базальный инсулин)
• МС – метаболический синдром
• НТГ – нарушение толерантности к глюкозе
• СПКЯ – синдром поликистозных яичников

Инсулинрезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия, определение

Ключевым звеном патогенеза метаболического синдрома является первичная инсулинрезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия.

Инсулинрезистентность – это снижение биологических эффектов эндогенного или экзогенного инсулина.

Компенсаторная гиперинсулинемия – повышенная выработка инсулина, которая позволяет вначале поддерживать углеводный обмен в норме, но в то же время способствует развитию метаболических, гемодинамических и органных нарушений, которые приводят в итоге к развитию сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.

Факторы развития инсулинрезистентности

Частота и выраженность инсулинрезистентности при ожирении возрастают при увеличении общей жировой массы тела, особенно в висцеральной области. Механизмы развития инсулинрезистентности и абдоминального ожирения обусловлены взаимодействием ряда факторов:

• генетического,
• полового,
• возрастного,
• гормональных.

Генетическая предрасположенность

Большое значение в формировании резистентности к инсулину имеет генетическая предрасположенность, которая проявляется под воздействием внешних факторов: высококалорийного питания с избыточным потреблением жиров в сочетании с низкой физической активностью.

Гормональные нарушения

Гормональные нарушения, приводящие к инсулинрезистентности, выражаются в следующих процессах:

• гиперсекреции кортиколиберина,
• нарушении импульсной секреции АКТГ,
• изменении чувствительности гипофиза и гипоталамуса к супермалым дозам кортикотропина и дексаметазона,
• повышенной продукции кортизола,
• и как следствие – снижение секреции гормона роста и половых стероидов.

Важнейшим патогенетическим фактором в развитии абдоминального ожирения и инсулинрезистентности является повышение уровня кортизола, который усиливает глюконеогенез в печени и снижает транслокации транспортеров глюкозы к поверхности клеток в мышцах.

Возраст

С возрастом также происходит повышение порога чувствительности гипоталамуса к гомеостатическим сигналам. По мнению Reaven G., само старение необходимо рассматривать как основной признак МС, так как с увеличением возраста и у мужчин, и у женщин преобладает накопление массы жировой ткани в абдоминальной области.

Нарушения липидного обмена и дисфункция жировой ткани

Инсулинрезистентности и гиперинсулинемии обычно сопутствуют нарушения липидного обмена: изменяется активность липаз и развивается атерогенная дислипидемия, которая характеризуется:

• гипертриглицеридемией,
• повышенным уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности,
• снижением концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности,
• повышенным уровнем аполипопротеида B,
• увеличением содержания атерогенных малых плотных частиц липопротеидов низкой плотности, повышением уровня жирных кислот.

В развитии инсулинрезистентности большое значение имеет эндокринная функция жировой ткани, продуцирующей множество факторов – адипоцитокинов – с широким спектром биологического действия, которые играют важную роль в регуляции обмена липидов и глюкозы, развитии инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции и атеросклероза.

К адипоцитокинам относят:

• лептин,
• фактор некроза опухоли альфа (TNF- α),
• интерлейкин 6 (IL-6),
• трансформирующий фактор роста (TGF-β),
• ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1),
• агиотензиноген,
• комплемент С3,
• адипсин,
• адипонектин,
• резистин,
• ацелат-стимулированный белок (ASP),
• металлотионин.

Адипоцитокины воздействуют на эндокринный аппарат, либо попадают в системную циркуляцию и действуют как сигнальные молекулы в тканях, включая печень, мышцы, эндотелий, ЦНС.

Фактор некроза опухоли альфа продуцируется клетками жировой ткани, скелетных мышц и макрофагами. Установлено, что в адипоцитах TNF- α нарушает пострецепторные механизмы инсулинового ответа, подавляет экспрессию гена транспортера глюкозы (GLUT-4), оказывает отрицательное регулирующее влияние на семейство инсулинчувствительных ядерных рецепторов (PPAR), способствует повышению концентрации свободных жирных кислот путем стимуляции липолиза.

Секреция адипонектина, в отличие от других адипоцитокинов, снижена при ожирении и далее уменьшается по мере прогрессирования инсулинорезистентности. Синтез и секреция адипонектина стимулируется инсулином и инсулиноподобным фактором роста –1. TNF- α выступает как ингибитор его продукции. В результате хирургического лечения морбидного ожирения плазменные концентрации адипонектина повышаются.

Ацелат-стимулированный белок (ASP) образуется при взаимодействии комплементарного фактора С и адипсина (фактор Д). Высокочувствительные связывающие рецепторы к ASP найдены в адипоцитах и фибробластах. ASPдействует локально в жировой ткани, участвуя в регуляции обмена липидов в адипоцитах. Результаты генетических исследований показывают, что плазменные концентрации ASP связаны с генами, контролирующими уровни общего холестерола, триглицеролов, ХС-ЛПНП. Уровень ASP крови повышен в зависимости от степени ожирения.

Резистин продуцируется адипоцитами и моноцитами периферической крови. У лиц с нормальной массой тела мРНК резистина не обнаруживается, при ожирении повышенная экспрессия отмечается в преадипоцитах. Возможная роль резистина – регуляция клеточной пролиферации и дифференцировки.

Эффекты этих активных протеинов в жировой ткани и общей циркуляции могут являться связующим звеном между ожирением и другими проявлениями МС.

Виды и причины развития инсулинрезистентности

Инсулинрезистентность (ИР) – это нарушение механизма биологического действия инсулина, сопровождающееся понижением потребления глюкозы тканями. Это вызывает компенсаторное увеличение секреции инсулина поджелудочной железой – развивается гиперинсулинемия – что первоначально поддерживает нормальный уровень глюкозы крови. При прогрессировании ИР развивается неспособность бета клеток поджелудочной железы к гиперсекреции и поддержания компенсации, что приводит к повышению уровня глюкозы крови, затем – нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), и в итоге – к сахарному диабету.

 

Формы резистентности к инсулину

По причинам, вызвавшим инсулинорезистентность, можно выделить следующие ее формы:

• Физиологическая ИР;
• Метаболическая ИР;
• Эндокринная ИР;
• Неэндокринная ИР;
• Генетическая ИР.

Физиологическая инсулинрезистентность

Возникает во время сна, при беременности, голодании, приема пищи с высоким содержанием жира. Причины физиологической ИР связаны с кратковременными изменениями pH крови, уровня липидов и пр.

Метаболическая ИР

Встречается при многих заболеваниях, протекающих с выраженным нарушением обмена веществ в организме:

• Почечная недостаточность;
• Гепатиты;
• Печеночная недостаточность;
• Эндокринные расстройства и пр.

При этом, основными причинами возникновения ИР могут явиться такие явления как сдвиг pH крови в кислую сторону, ацидоз, гипоксия. Метаболическая ИР может быть в свою очередь эндокринной и не эндокринной.

Эндокринная

Этот тип ИР возникает на фоне эндокринных заболеваний, протекающих с нарушением уровня гормонов или их субстратов, ответственных за биологическое действие инсулина.

Не эндокринная

К ней относятся все случаи, возникающие при патологических состояниях не эндокринной природы.

Генетическая

Возникает в результате дефекта гена инсулина, рецептора инсулина или его структурных компонентов.

Типы инсулинрезистентности по месту возникновения нарушения

Непосредственные причины нарушения действия инсулина заключаются в нарушении связывания гормона с рецептором. По этому признаку можно выделить следующие типы инсулинрезистентности:

• Тип А – Пререцепторный;
• Тип В – Рецепторный;
• Тип С – Пострецепторный.

Тип А или пререцепторный

Возникает в результате нарушения действия инсулина на уровне его связывания с рецептором. Наблюдается в следующих случаях:

• При образовании антител к инсулину;
• Генетических дефектах самой молекулы инсулина;
• Под влиянием факторов окружения клетки (рН, изменение липидного состава мембраны, ферментные нарушения в мембране и пр.)

Тип В или рецепторный

Возникает при нарушении передачи сигнала инсулина по субъединицам инсулина. Примерами рецепторного уровня ИР является сахарный диабет II типа, СПКЯ.

Тип С или пострецепторный

Возникает при нормальном инсулинрецепторном взаимодействии и передачи сигнала, но нарушается дальнейшее инициализирование сигнала инсулина внутрь клетки. Встречается также при сахарном диабете II типа, СПКЯ, ожирении.

Стадии развития метаболического синдрома

Метаболический синдром проходит в своем развитии стадию инсулинрезистентности, которая компенсируется гиперинсулинемией, а затем наступает истощение поджелудочной железы и формируется клинически выраженное нарушение углеводного обмена.

В основе деления на стадии лежат показатели инсулинового обмена, полученные при проведении анализов крови на содержание ИРИ натощак и через 30, 60, 90 и 120 мин после нагрузки 75 г глюкозы. Толерантность к глюкозе оценивается по обычным критериям.

Первая стадия синдрома

Стадия компенсированной гиперинсулинемии, которая выявляется только в виде увеличения площади по инсулиновой кривой, остальные показатели в норме. На этой стадии отмечаются один, редко – два компонента синдрома.

Вторая стадия

Стадия субкомпенсированной гиперинсулинемии. Для нее характерен повышенный суммарный инсулиновый ответ и повышенный уровень ИРИ через 2 ч после нагрузки. В то же время нормальный ИРИ натощак свидетельствует о том, что гиперинсулинемия не является постоянной и уровень гормона может понижаться до нормального уровня.

Третья стадия

Стадия декомпенсации. Гиперинсулинемия носит постоянный характер, но этого становится недостаточно для поддержания нормального обмена глюкозы. В данной стадии можно выделить два периода – А и Б.

III А стадия

Поджелудочная железа еще в состоянии синтезировать повышенное количество гормона, но его уже недостаточно для поддержания нормального углеводного обмена.

III Б стадия

В результате длительной и чрезмерной нагрузки наступает истощение и деградация бета-клеток островкового аппарата поджелудочной железы. Падает их секреторная способность, наступает полное истощение функциональных возможностей поджелудочной железы.

Разделение инсулинрезистентности на стадии оправдано тем, что они требуют разных терапевтических подходов.

Таким образом, инсулинрезистентность периферических тканей лежит в основе развития сахарного диабета II типа. Компенсаторная гиперинсулинемия вследствие инсулинрезистентности приводит к гиперандрогении у женщин с абдоминальным типом ожирения. Роль гиперинсулинемии в развитии артериальной гипертензии является предметом дискуссий.

Вероятно, гиперинсулинемия играет роль в развитии гипертензии лишь при сопутствующих метаболических нарушениях. Хотя среди больных сахарным диабетом IIтипа, имеющих гиперинсулинемию, артериальная гипертензия встречается в 2 раза чаще, чем у людей без диабета.

Также факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний являются гиперурикемия, микроальбуминурия. Последняя рассматривается и как прогностический фактор заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний особенно у больных сахарным диабетом типа II, так как отражает генерализованное нарушение функции эндотелия сосудов. Прогностическая значимость микроальбуминурии не зависит от других факторов риска атеросклероза у больных сахарным диабетом типа II.