Герпесвирус 6 типа (HHV-6): заболевания им обусловленные, внезапная экзантема

К герпесвирусам 6 типа (HHV-6) относятся 2 близкородственных вирусных вида – бета-герпесвирусы человека 6A и 6B.

HHV-6 считают наиболее вероятным этиологическим фактором заболеваний:

• Рассеянного склероза;
• Лихорадки новорожденных с судорожным синдромом и инфекционных мононуклеозов (ИМ), негативных по Эпштейна-Барр вирусу (ЭБВ) и цитомегаловирусу (ЦМВ);
• Ассоциированного с HHV-6 энцефалита;
• Некоторых форм карцином шейки матки;
• Назофарингеальных карцином;
• HHV-6 является кофактором СПИДа.

МКБ-10

Этиология

Вирус герпеса 6 типа сходен с остальными герпесвирусами, но все же имеет некоторые отличия по биологическим, иммунологическим свойствам, спектру чувствительных клеток, антигенной структуре, составу генома, количеству и молекулярной массе структурных вирусных белков.

HHV-6 относят к подсемейству Betaherpesvirinae роду Roseolovirus. Диаметр вириона 160–200 нм, тип симметрии икосаэдрический, вирус содержит 162 капсомера, обладает суперкапсидной липидсодержащей оболочкой. Геном представлен двухнитевой ДНК. Сравнение первичной структуры геномов показывает, что HHV-6 более схож с ЦМВ, чем с другими герпесвирусами.

Исследования изолятов HHV-6 от людей с различной патологией показали, что вирусы принадлежат к вариантам А или В (HHV-бА и HHV-бВ), отличающимся по 9 генам. ННV-6А вызывает лимфогранулематоз, лимфоретикулез, гемоцитобластов, рассеянный склероз, ННV-6В – внезапную экзантему новорожденных (Exanthema subitum). вызывает мононуклеоз, негативный по ЭБВ и ЦМВ, с длительной ЛАП. ННV-6 индуцирует у детей лимфопролиферативное заболевание с моноклональной пролиферацией В-клеток (дети от 3 мес до 3 лет). Считается, что ННV-6 может быть индуктором фульминантного гепатита.

Герпесвирусы 6 типа могут заражать большинство клеточных линий человека (фибробласты, гепатоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки, клетки микроглии и др.), однако их основной мишенью являются активированные CD4+ Т-лимфоциты (лимфотропные вирусы). В отличие от других герпесвирусов, вирусы 6 типа способны встраивать свою ДНК в хромосомы человека.

Вирус HHV-6 селективно тропен к СБ4+-Т-клеткам, но также способен поражать Т-клетки с детерминантами CD3+, CD5+, CD7+, CD8-. Вирус реплицируется во многих клеточных первичных и перевиваемых культурах различного происхождения: лимфоцитах Т-ряда, моноцитарно-макрофагальных, мегакариоцитах, глиальных клетках, клетках тимуса, в свежевыделенных лимфоцитах человека. Ростовой цикл вируса длится 4–5 дней.

Эпидемиология

HHV-6, точно так же, как и многие другие представители герпесвирусов, они имеют самое широкое распространение в человеческой популяции. Вирус распространен повсеместно. При рождении большинство детей серопозитивны за счет материнских антител, титр которых снижается к 5 месяцам. В период после снижения уровня защитных материнских АТ происходит быстрое инфицирование детей 1-го года жизни герпесвирусами 6 типа.

От 1 года до 7 лет наблюдается уменьшение количества серопозитивных детей, в возрастной группе от 3 до 7 лет оно составляет 55%. От 7 до 15 лет отмечается стабилизация частоты инфицированности. Начиная с 15 лет, отмечается резкое увеличение количества инфицированных HHV-6, эта тенденция сохраняется, включая лиц 60 лет и старше. В результате свыше 90% населения, начиная от детей старше 1 года, становятся серопозитивными в отношении данных вирусов, продуцируя специфические противовирусные АТ.

После снижения титра материнских антител заболевание может проявиться молниеносной экзантемой.

Исследования в различных регионах мира подтверждают широкое распространение HHV-6 (85–90%) в человеческой популяции. Вирус находится в организме человека в слюне и носоглоточной слизи, в латентной фазе сохраняется в моноцитах/макрофагах.

Пути передачи инфекции

В естественных условиях основной путь передачи вируса – воздушно-капельный. Возможны также половой путь передачи вируса и перинатальная инфекция. Однако в большинстве случаев инфицирование происходит постнатально, что подтверждает контактный путь передачи в раннем периоде жизни. Возможно заражение при гемотрансфузиях, трансплантации органов, использовании медицинских инструментов, контаминированных вирусом.

Заболевания, обусловленные герпесвирусом 6 типа

Спектр заболеваний, связанных с HHV-6, довольно широк. HHV-6 связывают с различными лимфопролиферативными и иммуносупрессивными заболеваниями, с внезапной экзантемой новорожденных, злокачественными новообразованиями, аутоиммунной патологией, некоторыми заболеваниями ЦНС и др.

Заболевания, ассоциированные с первичной острой HHV-6-инфекцией

• Синдром хронической усталости (миалгический энцефаломиелит);
• Внезапная экзантема у новорожденных и детей;
• Инфекционный мононуклеоз у подростков и взрослых, не связанный с заражением ЭБВ;
• Гистиоцитарный некротический лимфаденит.

Заболевания, ассоциированные с персистентной HHV-6-инфекцией

Лимфопролиферативные заболевания:

• Иммунодефицит;
• Лимфаденопатия (ЛАП);
• Поликлональная лимфопролиферация.

Злокачественные лимфомы:

• Неходжкинская лимфома;
• Периферическая Т-клеточная лейкемия;
• В-клеточная лимфома;
• Дерматопатическая ЛАП;
• Лимфогранулематоз;
• Синусоидальная В-клеточная лимфома;
• Плеоморфная Т-клеточная лимфома.

Внезапная экзантема, симптомы

Первичная острая инфекция герпесвирусами 6 типа обычно возникает у детей от 6 месяцев до 3 лет. Основная передача вирусов происходит через инфицированную слюну. Согласно принятым оценкам, не менее 10–20% всех лихорадочных состояний у детей в этом возрасте обусловлено вирусами 6 типа.

Ведущей клинической формой острой инфекции у детей является внезапная экзантема (синонимы: розовая сыпь новорожденных, exanthema subitum, roseola infantum, «шестая болезнь», МКБ-10: В08.2), этиологическая роль HHV-6 в ее развитии доказана. Это острое лихорадочное заболевание с лимфоаденопатией и пятнистой розовой сыпью на коже, сходной с высыпаниями при краснухе.

Заболевание длится около недели и заканчивается спонтанным выздоровлением. Заболевание широко распространенно у детей в возрасте от 3 мес до 3 лет. Инкубационный период заболевания длится 5–15 дней. Exanthema subitum характеризуется острым началом, высокой лихорадкой (38,5–40 °С) и умеренно выраженной интоксикацией.

На 4-й день болезни температура снижается, и одновременно или через несколько часов появляется макулезная сыпь. Обычно высыпания локализуются на спине, животе, груди, разгибательных поверхностях конечностей. На лице сыпь встречается редко. Через 2–3 дня сыпь исчезает, не оставляя следов.

Обычно заболевание заканчивается без осложнений, но описаны клинические случаи манифестной инфекции с различными симптомами: лихорадка выше 40 °С, острый тимпанит, респираторные и гастроинтестинальные симптомы, неврологические осложнения.

Неврологические осложнения инфекции HHV-6

К таким осложнениям относят:

• Фебрильные судороги;
• Энцефалит;
• Менингит;
• Эпилепсия.

Энцефалит при HHV-6 протекает более доброкачественно, чем вызванный ВПГ-1, -2 с формированием воспалительных инфильтратов в различных отделах мозга. В редких случаях возможны менингит, развитие эпилепсии. В редких случаях первичная HHV-6- инфекция протекает с гепатоспленомегалией, фатальным фульминантным гепатитом.

HHV-6-инфекционный мононуклеоз

Доказана роль HHV-6 развитии инфекционного мононуклеоза (ИМ) у детей как в виде моноинфекции, так и в виде микст-инфекции в сочетании с вирусами ЭБВ и ЦМВ.

Критерии диагностики моноинфекции ИМ, вызванного HHV-6

• Маркеры активной репликации HHV-6 (обнаружение ДНК вируса в лейкоцитах крови;
• Наличие специфических антител класса в сыворотке крови и/или повышение уровня антител класса IgG к HHV-6 в сыворотке крови в 2–4 раза выше диагностических значений;
• Отрицательная реакция на наличие гетерофильных антител);
• При отсутствии маркеров активной репликации ЭБВ и ЦМВ.

Клинико-лабораторными проявления HHV-6 мононуклеоза у детей

• Острое начало с развитием основных симптомов уже на 1-й неделе заболевания (лихорадка, лимфаденопатия (ЛАП), гепатомегалия с повышением активности трансфераз, ангина, спленомегалия).
• В гемограмме отмечаются умеренный лейкоцитоз, лимфоцитоз, тромбоцитоз, значительное (более 20 мм/ч) повышение СОЭ, атипичные мононуклеары (до 55%).
• Проба на гетерофильные антитела всегда отрицательная.
• При HHV-6-мононуклеозе менее выражены такие симптомы, как ангина, ЛАП (более 2 см), спленомегалия.

Первичную инфекцию среди взрослых выявляют довольно редко, она проявляется в форме длительной лимфаденопатии, мононуклеозоподобного синдрома, гепатита и др.

В крови наблюдают лейкопению, нейтропению, относительный лимфоцитоз и моноцитоз.

СПИД, роль HHV-6

Роль HHV-6 как кофактора СПИДа обеспечивается его способностью инфицировать, реплицироваться и разрушать СD4+-клетки. Отмечают усиление цитопатического эффекта при двойном инфицировании по сравнению с моноинфекцией ВИЧ-1, при этом HHV-6 может как ингибировать, так и стимулировать репликацию ВИЧ-1. HHV-6 активирует онкопротеины Е6 и Е7 вируса папилломы человека при цервикальной карциноме.

Связь HHV-6 с лимфопролиферативными заболеваниями

ДНК HHV-6 была идентифицирована в тканях и клетках биопсийных образцов ходжкинских, смешанных В- и Т-клеточных неходжкинских лимфом, при ангиоиммунобластоидной ЛАП, африканской лимфоме Беркитта, Т-клеточной острой лимфобластной лейкемии и ряде других лимфопролиферативных заболеваний.

Роль HHV-6 в развитии других патологических состояний

В литературе обсуждается роль HHV-6 в этиологии развития болезни Шегрена. Данные приводятся противоречивые, но было показано частое выявление маркеров активной HHV-6-инфекции.

Роль HHV-6 в развитии синдрома хронической усталости обсуждается. В связи с этим были проведены исследования, в которых обследовалась группа взрослых с различными формами депрессий и группа детей с задержкой психомоторного развития. Было отмечено, что у взрослых с депрессиями и детей с задержкой психомоторного развития активную форму HHV-6-инфекции диагностировали у 48,4% и 45,2% соответственно.

Диагностика

Для диагностики HHV-6-инфекции используют иммунологические методы (РНИФ, ИБ, ИФА), метод электронной микроскопии и ПЦР.

Лечение

Разработаны Стандарт оказания специализированной медицинской помощи детям при инфекционном мононуклеозе, в том числе неуточненном, средней и тяжелой степени тяжести (приказы Минздрава России от 9 ноября 2012 г. № 801н и № 802н) и Стандарт оказания специализированной медицинской помощи детям при хронических герпесвирусных инфекциях (приказ Минздрава России от 9 ноября 2012 г. № 876н).

Перечень лекарственных препаратов для медикаментозной терапии:

• нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (ацикловир, валацикловир),
• прочие противовирусные препараты (инозин пранобекс), иммуностимуляторы (глюкозаминилмурамилдипептид),
• ИФН-α, ИЛ (интерлейкин-2),
• другие иммуностимуляторы (меглюмина акридонацетат, пидотимод, тилорон),
• симпатомиметики в комбинации с другими средствами, кроме глюкокортикоидов (ацетилцистеин + туаминогептан),
• антисептики (лизоцим + пиридоксин, Гексализ*),
• муколитические препараты (амброксол),
• производные пиперазина (цетиризин).

Средняя продолжительность терапии 14 дней.

Сложность лечения заболеваний, вызванных HHV-6, связана с генотипическими особенностями возбудителя, а также различной чувствительностью к препаратам. Этот вирус малочувствителен к аналогам нуклеозидов. С определенным успехом в лечении были использованы ганцикловир, валганцикловир и фоскарнет. Однако эти препараты обладают выраженной токсичностью, что ограничивает их применение.