Герпесвирусные инфекции: общая характеристика

Герпесвирусы объединены в обширное семейство Herpesviridae, которое включает в себя более 100 представителей,

из которых для человека патогенны 8 герпесвирусов – HHV. Герпесвирусы – филогенетически древнее семейство крупных ДНК-вирусов; их подразделяют на три подсемейства в зависимости от типа клеток, в которых протекает инфекционный процесс, характера репродукции вируса, структуры генома, молекулярно-биологических и иммунологических особенностей: α, β и γ.

МКБ-10

Подсемейства герпесвирусов

α-Герпесвирусы

α-Герпесвирусы, включающие HHV-1, HHV-2 и вирус ветряной оспы (Varicella-zoster virus), характеризуются быстрой репликацией вируса и цитопатическим действием на культуры инфицированных клеток. Репродукция α-герпесвирусов протекает в различных типах клеток, вирусы могут сохраняться в латентной форме, преимущественно в нервных ганглиях.

β-Герпесвирусы

β-Герпесвирусы, к этой группе относят ЦМВ, HHV-6, HHV-7, видоспецифичны, поражают различные виды клеток, которые при этом увеличиваются в размерах (цитомегалия), могут вызывать иммуносупрессивные состояния. Инфекция может принимать генерализованную или латентную форму; в культуре клеток легко возникает персистентная инфекция.

γ-Герпесвирусы

γ-Герпесвирусы характеризуются тропностью к лимфоидным клеткам (Т- и В-лимфоцитам), в которых они длительно персистируют и могут трансформировать, вызывая лимфомы, саркомы. В эту группу входят ЭБВ и HHV-8-герпесвирус.

Все герпесвирусы сходны по морфологическим признакам, размерам, типу нуклеиновой кислоты (двухцепочечная ДHК), икосадельтаэдрическому капсиду (его сборка происходит в ядре инфицированной клетки), оболочке, типу репродукции, способности вызывать хроническую и латентную инфекцию у человека.

Наиболее детально изучены герпесвирусы, вызывающие лизис зараженных клеток: вирусы простого герпеса, типы 1 и 2. Из вирусов, не вызывающих лизиса, наиболее изучен вирус Эпштейна — Барр — возбудитель инфекционного мононуклеоза, лимфомы Беркитта и карциномы носоглотки. В отличие от вирусов простого герпеса типов 1 и 2, размножающихся в культурах многих клеток и вызывающих лизис, вирус Эпштейна — Барр заражает только В-лимфоциты приматов и размножается не во всех из них.

Течение инфекций, вызываемых герпесвирусами

Характер взаимодействия вирусов группы Herpesviridea с организмом человека зависит от свойств вируса и особенно от состояния иммунной системы человека. При инфицировании вирусами возможны следующие формы инфекционного процесса:

1. Латентные инфекции, при которых содержащийся в организме вирус лишь время от времени вызывает характерные поражения, проходящие сами собой; вирус можно выделить из пораженных участков, но этого не удается после того, как патологический процесс проходит (типичный пример — простой герпес);
2. Хронические инфекции — длительно протекающие заболевания, при которых вирус присутствует постоянно; клинические проявления могут полностью отсутствовать, симптомы могут быть вызваны комплексами вирус — антитело или обусловлены взаимодействием противовирусных антител с зараженными клетками (типичный пример — цитомегаловирусная инфекция);
3. Медленные инфекции — медленно прогрессирующие заболевания с исключительно длинным латентным периодом.

Классификация инфекций герпетической группы

В МКБ 10-го пересмотра, введенной в России с 1999 г., представлена следующая классификация инфекций герпетической группы:

Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса (herpes simplex):

• герпетическая экзема;
• герпетический везикулярный дерматит;
• герпетический гингивостоматит и фаринготонзиллит;
• герпетический менингит;
• герпетический энцефалит;
• герпетическая болезнь глаз;
• диссеминированная герпетическая болезнь;
• другие формы герпетических инфекций;
• герпетическая инфекция неуточненная.

Опоясывающий герпес (herpes zoster):

• опоясывающий герпес (лишай) с энцефалитом;
• опоясывающий герпес с менингитом;
• опоясывающий герпес с другими осложнениями со стороны нервной системы;
• опоясывающий герпес с глазными осложнениями;
• диссеминированный опоясывающий герпес;
• опоясывающий герпес с другими осложнениями;
• опоясывающий герпес без осложнений.

Инфекционные заболевания, обусловленные:

• вирусом простого герпеса,
• цитомегаловирусом,
• вирусом Эпштейна — Барр (лимфома Беркитта),
• вирусом 8-го типа (саркома Капоши, некоторые виды рака)

составляют основную группу вирусных суперинфекций ВИЧ/СПИД. Вирус простого герпеса тип 2 стал актуальнейшей проблемой в группе болезней, передающихся половым путем.

Чувствительность к внешним воздействиям

Вирионы герпесвирусов чрезвычайно термолабильны – инактивируются при температуре 50–52 °С в течение 30 мин, при температуре 37,5 °С – в течение 20 ч, устойчивы при температуре -70 °С; хорошо переносят лиофилизацию, длительно сохраняются в тканях в 50% растворе глицерина. Ш металлических поверхностях (монеты, дверные ручки, водопроводные краны) герпесвирусы выживают в течение 2 ч, на пластике и дереве – до 3 ч, во влажных медицинских вате и марле -в течение всего времени их высыхания при комнатной температуре (до 6 ч).

Свойства персистенции и латенции

Уникальные биологические свойства всех герпесвирусов человека — это тканевой тропизм, способность к персистенции и латенции в организме инфицированного человека, способность интегрироваться в геном клетки-хозяина, системности воздействия на макроорганизм.

Персистенция представляет собой способность герпесвирусов непрерывно или циклично реплицироваться в инфицированных клетках, что создает постоянную угрозу реактивации инфекционного процесса.

Латенция герпесвирусов — это пожизненное сохранение вирусов в морфологически и иммунохимически видоизмененной форме в нервных клетках регионарных (по отношению к месту внедрения герпесвируса) ганглиев чувствительных нервов.

Штаммы герпесвирусов обладают неодинаковой способностью к персистенции и латенции, и чувствительностью к противогерпетическим препаратам в связи с особенностями их ферментных систем. У каждого герпесвируса выделяют свой темп персистенции и латенции. Среди изученных наиболее активны в этом отношении ВПГ, наименее – ЭБВ.

Эпидемиология

Источники герпесвирусов

Источник – человек в острый период заболевания с выделением вируса в окружающую среду (стоматит, генитальный герпес, ветряная оспа и др.) и здоровые лица, инфицированные соответствующим вирусом, которые периодически выделяют его в окружающую среду со слюной, назофарингеальным секретом, секретом слизистых оболочек половых органов. Бессимптомное выделение со слюной ВПГ-1 отмечено у 2–9% взрослых и у 5-8% детей. Источник ВПГ-2 – больные генитальным герпесом и здоровые лица, в секрете слизистой оболочки половых органов которых содержится ВПГ-2. Установлено, что к 18 годам более 90% жителей городов инфицированы одним или несколькими из 8 клинически значимых герпесвирусов (ВПГ типа 1 и 2, вирус ветряной оспы, ЦМВ, ЭБВ, HHV-6 и -8). В большинстве случаев инфицирование происходит при прямом контакте или через предметы обихода и гигиены (общие полотенца, носовые платки и т. п.), воздушно-капельным путем. Доказаны также половой, вертикальный и трансфузионный пути передачи инфекции.

Вирусоносительство и заболеваемость

В целом семейство Herpesviridae представлено более 60 видами вирусов, из которых 6 видов вызывают заболевания у человека. Вирусы этой группы относятся к самым распространенным патогенам человека. По данным сероэпидемиологических исследований, антитела к вирусам простого герпеса выявляются у 70—100 % взрослого населения, к вирусу Эпштейна — Барр — у 95 %, цитомегаловирусу — у 60 %. Герпесвирусная инфекция как причина смерти от вирусных инфекций занимает второе место (15,8 %), уступая только ОРВИ (35,8%).

По данным ВОЗ, в мире вирусом ВПГ-1 инфицированы около 3,7 млрд человек в возрасте до 50 лет (67% населения), вирусом ВПГ-2 – около 417 млн человек в возрасте от 15 до 49 лет (11%). Заражение ВПГ-2 увеличивает риск заражения и передачи ВИЧ. Распространенность инфекции наивысшая в Африке (87%) и самая низкая в странах Америки (40–50%).

Инфекционный процесс, обусловленный вирусами герпесвирусной группы, является главной причиной смерти у больных СПИДом. Летальность от герпетического энцефалита у этих больных достигает 85 %.

Рост заболеваемости, обусловленной вирусами герпетической группы, связан с пандемией ВИЧ-инфекции. Инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, самая распространенная среди людей — 80—95 % взрослого населения являются пожизненными носителями вируса. Поэтому на фоне вторичного иммунодефицита, вызванного ВИЧ, инфекционный процесс у взрослых и детей старше 1 мес., обусловленный эндогенным вирусом простого герпеса, приобретает генерализованный характер в виде герпетического бронхита, пневмонии, эзофагита.

Цитомегаловирусная инфекция относится к одной из самых тяжелых суперинфекций при СПИДе, выявляется в клинически выраженной форме у 20—40 % больных СПИДом и у каждого пятого является непосредственной причиной смерти. Однако клиника CMV-инфекции довольно полиморфна, часто не имеет специфических черт и протекает под маской других заболеваний. Манифестация CMV-инфекции носит генерализованный характер и наиболее часто проявляется ретинитом, миелитом, эрозивным язвенным колитом.

С вирусом Эпштейна — Барр связана лимфома Беркитта, часто встречающаяся у больных ВИЧ-инфекцией, а вирус 8-го типа является причиной развития характерной для этих больных саркомы Капоши.

Таким образом, вирусы герпетической группы, широко распространенные в виде латентной формы инфекционного процесса среди населения, в условиях иммунодефицита, вызванного ВИЧ, приобретают генерализованное течение и часто служат непосредственной причиной смерти больных СПИДом.

Механизмы передачи инфекции

Различны и механизмы передачи. Основные субстраты вируса – слюна, секрет слизистой оболочки ротоглотки, содержимое герпетических пузырьков, то есть передача вируса происходит путем прямого или непрямого (игрушки, посуда, другие ослюненные предметы) контакта. Поражение респираторного тракта, наличие катаральных явлений, обеспечивающих воздушно-капельный путь передачи возбудителя, мало значимы.

Возможна трансплацентарная передача вируса при наличии у беременной рецидива ГИ, сопровождаемого вирусемией. Однако чаще инфицирование плода происходит при прохождении через родовые пути.

Передача вируса возможна при гемотрансфузии и трансплантации органов.

Восприимчивость высокая. В результате перенесенной ГИ формируется нестерильный иммунитет, который в силу многообразных эндо- и экзогенных причин может нарушаться.

Особенности патогенеза

Инфицирование человека герпесвирусами сопровождается клиническими симптомами соответствующей острой инфекции, в среднем не более чем у 50% людей, в основном у детей:

• Внезапная экзантема (HHV-6),
• Афтозный стоматит (ВПГ типа 1 или 2),
• Ветряная оспа (вирус ветряной оспы Varicella-zoster virus),
• Инфекционный мононуклеоз (ЭБВ),
• Мононуклеозоподобный синдром (ЦМВ).

У остальных пациентов инфекция протекает бессимптомно, что особенно характерно для подростков и взрослых людей.

Помимо биологических свойств штамма герпесвируса, влияние на течение острых и рецидивирующих герпесвирусных заболеваний оказывают индивидуальные (возрастные, половые, фило- и онтогенетические) особенности иммунного ответа инфицированного человека на многочисленные антигены вируса.

При снижении иммунореактивности организма герпесвирусы выступают в качестве вирусов-оппортунистов, приводя к более тяжелому, с необычными клиническими проявлениями течению основного заболевания. Вызываемые ВПГ, ЦМВ, ЭБВ заболевания рассматривают как СПИД-индикаторные в связи с их частым обнаружением и активной репликацией.

Роль герпесвирусов в развитии новообразований

Доказана роль некоторых герпесвирусов (HHV-8, ЦМВ, ЭБВ и др.) в развитии ряда злокачественных новообразований:

• Назофарингеальной карциномы;
• Лимфомы Беркитта;
• В-клеточной лимфомы;
• Лимфогранулематоза;
• Лимфоэпителиомы слюнных желез;
• Лимфопролиферативных посттрансплантационных лимфом;
• Рака грудной железы;
• Аденокарциномы кишечника и простаты;
• Карциномы цервикального канала шейки матки;
• Саркомы Капоши;
• Нейробластомы и др.

Наибольшую угрозу для здоровья представляют герпетические нейроинфекции (летальность достигает 20%, а частота инвалидизации – 50%), офтальмогерпес (почти у половины больных приводит к развитию катаракты или глаукомы) и генитальный герпес.

Все известные герпесвирусные инфекции могут рецидивировать, однако порог и причины трансформации острой формы в рецидивирующую для каждого типа герпесвируса индивидуальны. Например, рецидивирование инфекций, вызванных ВПГ, нередко возникает на фоне стрессов, неспецифических эндокринных нарушений, изменения географической зоны проживания, гиперинсоляции и др.

У пожилых людей, перенесших в детском возрасте ветряную оспу, рецидив инфекции, вызванной вирусом ветряной оспы (Varicella-zoster virus), протекает в форме опоясывающего герпеса. Субклинические рецидивы ЦМВИ чаще всего наблюдают у беременных и больных, получающих иммуносупрессивную терапию. В то же время инфекция, вызванная ЭБВ, рецидивирует крайне редко и только у больных с врожденным или приобретенным иммунодефицитом.

Клонирование герпесвируса

Клонирование герпесвирусов происходит по следующей схеме: спонтанная случайная адсорбция исходного «материнского» вируса на поверхности клетки-мишени, «раздевание вириона» – расщепление оболочки и капсида, инфильтрация вирусной ДНК в ядро клетки-мишени, формирование и созревание «дочерних» вирионов путем почкования на ядерной мембране. Все эти превращения идут под управлением ферментных систем вируса. В процессе созревания «дочерних» вирионов их оболочки, капсиды и ДНК формируются из имеющихся внутри инфицированной клетки аминокислот, белков, липопротеидов и нуклеозидов. Эти молекулы поступают в инфицированную клетку из межклеточного пространства по мере истощения внутриклеточных резервов. Первая генерация «дочерних» герпесвирусов начинает поступать в межклеточные пространства, кровь, лимфу и другие биологические среды примерно через 18 ч. В свободном состоянии герпесвирусы находятся в течение весьма непродолжительного периода (от 1 до 4 ч) – именно такова типичная продолжительность периода острой интоксикации при герпесвирусных инфекциях.

Срок жизни каждой генерации образовавшихся и адсорбированных герпесвирусов в среднем составляет 3 сут.

Клиническая картина

Клиническая картина инфекции, вызванной ВПГ, вирусом ветряной оспы (Varicella-zoster virus), ЭБВ и ЦМВ, вирусом герпеса человека 6, 7, 8 типа изложена в соответствующих главах энциклопедии.

Диагностика

Для диагностики герпетических инфекций на практике применяют методы ИФА, метод иммунофлюоресцирующих антител, ИБ, ПЦР, электронную микроскопию.

Лечение

Лечение герпетических инфекций остается сложной задачей. Длительный хронический процесс приводит к негативной иммунной перестройке организма: развитию вторичной иммунной недостаточности, угнетению реакций клеточного иммунитета, снижению неспецифической защиты организма, выражающейся в снижении способности лейкоцитов продуцировать α- и γ-ИФН, гипоиммуноглобулинемии, сенсибилизации к антигенам вируса.

Учитывая этиологию, патогенез, клиническую симптоматику, для терапии герпетических заболеваний были предложены многочисленные препараты этиотропного и иммунокорригирующего действия.

Принцип этиотропной терапии инфекций, обусловленных вирусами группы Herpesviridae, базируется на применении аномальных нуклеозидов или нуклеотидов. Впервые для такой терапии был использован ацикловир. Проникая в инфицированную вирусом клетку под влиянием тимидинкиназы, выделяемой вирусом, ацикловир превращается в ацикловира-монофосфат, а он ферментами клетки-хозяина превращается в ацикловир-дифосфат, а затем в активную форму —ацикловир-трифосфат. Последний блокирует реализацию вирусной ДНК. Причем ацикловир действует избирательно на синтез вирусной ДНК, не влияя на репликацию ДНК клетки-хозяина.

Так как действие ацикловира проявляется лишь при значительных количествах тимидинкиназ вирусов в пораженной клетке, применение аномальных нуклеозидов показано при клинических проявлениях герпесвирусных инфекций, когда вследствие размножения вирусов количество тимидинкиназы достаточно велико, чтобы запустить процесс. В других случаях применение препарата абсолютно неэффективно.