Лихорадка Марбург: этиология, эпидемиология, патогенез

Лихорадка Марбург — острое вирусное высококонтагиозное заболевание, характеризующееся тяжелым течением, геморрагическим синдромом, поражением печени, желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы, высокой летальностью.

Это крайне смертоносное заболевание, имеющее реальный пандемический потенциал.

Синонимы:

• Болезнь Марбурга;
• Геморрагическая лихорадка Мариди (ГЛМ);
• Вирусная болезнь Марбурга (МВБ, MVD)

МКБ-10

Исторические сведения

Вирус Марбурга (MARV) — высокопатогенный РНК- вирус , принадлежащий к семейству Filoviridae , возбудитель вирусной болезни Марбурга (МВБ), впервые был идентифицирован в Германии и Сербии в 1967 году у сотрудников лаборатории, работавших с африканскими зелеными мартышками (Cercopithecus aethiops), импортированными из Уганды для разработки вакцины против полиомиелита.

В 1975 и 1981 гг. наблюдались заболевания в ЮАР и Кении, Судане (район деревни Мариди, поэтому болезнь назвали лихорадкой Мариди). Из 25 первично зараженных больных 7 человек умерли. Позже были зарегистрированы вторичные заболевания у медицинских работников — у двух врачей, одной медсестры, работника морга и жены ветеринарного врача.

Впоследствии случаи МВД были зарегистрированы из африканских стран Конго, Анголы, Кении, ЮАР и Уганды. Другие вспышки также были зарегистрированы в Европе и США.

Вспышка МВБ была зарегистрирована в западноафриканской стране Гвинейская Республика на фоне продолжающейся пандемии COVID-19 в августе 2021 г.

17 июля 2022 г. в Гане были зарегистрированы случаи МВБ: 27 и 28 июня 2022 г. погибли два человека, у которых появились симптомы диареи, лихорадки, тошноты, рвоты и которые умерли после госпитализации менее чем за 48 часов. Контакты этих двух умерших пациентов отслеживались и контролировались, а также принимались соответствующие меры профилактики и контроля заболеваний, чтобы ограничить дальнейшее распространение этого смертельного вируса.

С момента открытия вируса-возбудителя Марбург в 1967 году и 1976 году (Эбола) было зарегистрировано более 2300 случаев заболевания и 1670 случаев смерти от этих двух заболеваний. Это не такие большие цифры по сравнению со смертностью, вызванной недоеданием или другими инфекционными заболеваниями в Африке, такими как малярия, холера, СПИД, денге или туберкулез. Однако из-за своей чрезвычайно высокой летальности, ассоциации с мультифокальными кровоизлияниями и специфичности для африканского континента эти вирусы геморрагической лихорадки вызывают много вопросов не только со стороны международного научного сообщества, но и широкой общественности из-за их вероятного потенциала в качестве биологического оружия.

Этиология

Возбудитель – Marburgvirus, рода Marburgvirus, семейства Filoviridae, отряд Mononegavirales.

Филовирусы являются одними из наиболее вирулентных патогенов, известных в настоящее время и наиболее опасных для заражения человека. Они вызывают молниеносное заболевание, характеризующееся острой лихорадкой с последующим генерализованным геморрагическим синдромом, что связано с 90% смертностью в наиболее тяжелых формах.

Вирусные частицы полиморфные (нитевидной, спиралевидной или округлой формы) длиной в среднем 790 нм и диаметром 80 нм. Содержат негативную однонитевую РНК, липопротеин. В состав вириона входит 7 белков. Белковый состав вируса Марбург близок к родственному ему филовирусу Эбола, но имеет некоторые отличия.

Возбудитель — Marburgvirus является в числе других (SUDV, EBOV, BDBV) причиной смертельных вспышек геморрагической лихорадки Марбург в Африке, от которой не существует эффективного лечения.

Считают, что штаммоспецифические антигены сосредоточены в области поверхностного белка гликопротеида (GР), а группоспецифический антиген — в области белка нуклеопротеида (NP). Гемагглютининов и гемолизинов не выявлено.

Вирус выделяют и пассируют in vitro в перевиваемых культурах клеток почки зеленой мартышки (Vero) и in vivo на морских свинках. Репликация происходит в цитоплазме пораженных клеток. Вирус обладает средней устойчивостью к факторам внешней среды, при комнатной температуре сохраняет вирулентность длительное время.

Инактивировать можно при нагревании до 60 °С в течение 30 мин и с помощью органических растворителей [этанола (Этиловый спирт*), хлороформа].

Эпидемиология

Ареал распространения вируса — центральная и западная территории Экваториальной Африки, а также юг континента (Центрально-Африканская республика, Габон, Судан, Заир, Либерия, Кения, Родезия, Гвинея, Южно-Африканская Республика).

По официальным данным ВОЗ, за период с 1967 по 2014 гг. выявлено 588 случаев заболевания, из которых 478 закончились летальным исходом. В 2014 г. зарегистрирован спорадический случай заболевания со смертельным исходом у медработника в Демократической Республике Конго. За период с 2005 г. по первую половину 2015 г. отмечено два эпизода заноса болезни в США и Нидерланды туристами, посетившими пещеры в Уганде. Марбургвирусные инфекции ранее имели летальность 24–88% случаев заболевания, в зависимости от вирусного штамма и ведения пациентов. В настоящее время средняя летальность от лихорадки Марбург составляет около 50%.

Резервуар вируса Марбург не установлен. Летучие мыши рода Rousettus (нильский крылан или египетская летучая собака) рассматриваются предположительно, как природный резервуар вируса. Источником возбудителя для человека являются обезьяны, в частности, африканские зеленые мартышки Cercopithecus aethiops.

Механизмы передачи возбудителя

• аэрозольный,
• артифициальный.

Пути передачи

• воздушно-капельный,
• контактный,
• инъекционный.

Вирус содержится в крови, носоглоточной слизи, моче и сперме (до 3 мес).

Заражение людей происходит при прямом контакте с кровью и органами обезьян, также через поврежденную кожу (при уколах, порезах), при попадании вируса на конъюнктивы. Больной человек контагиозен для окружающих. Описан случай передачи возбудителя половым путем. Вирус Марбурга сохраняется в глазах и яичках у выздоровевших пациентов с МВБ, а также в околоплодных водах, плаценте и плодах женщин, инфицированных во время беременности. Этот вирус также может сохраняться в грудном молоке, если женщина заразилась во время кормления грудью. По данным ВОЗ, свиньи восприимчивы к филовирусной инфекции, поэтому их следует рассматривать как потенциальных хозяев-усилителей вспышек болезни Марбург.

Восприимчивость людей к вирусу Марбург высокая. Постинфекционный иммунитет длительный. Сведения о повторных заболеваниях отсутствуют. Сезонность и периодичность вспышек не выявлены.

Меры профилактики

Специфическая профилактика

Вакцины для иммунизации еще находятся на этапе разработки.

Вакцина Mvabea (MVA-BN-Filo), содержащая Vaccinia Ankara Bavarian Nordic (MVA), потенциально может защитить от МВБ (MVD), однако ее эффективность еще не доказана в клинических испытаниях.

Различные вакцины-кандидаты, такие как ДНК-плазмиды, аденовирусные векторы, вирусоподобные частицы (VLP) и векторы на основе вируса везикулярного стоматита (VSV), изучаются для разработки вакцин MVD.

Была разработана вакцина на основе VSV, которая экспрессирует гликопротеин вируса Марбург (VSV-MARV), и 75% животных выживали при вакцинации за 3 дня, а 100% животных выживали при вакцинации за 7 или 14 дней до летального заражения MARV. Таким образом, VSV-MARV может быть подходящей вакциной для экстренного использования.

Было показано, что кандидатные вакцины против моновалентного MARV или вируса Судана (SUDV) полностью защищают макак Cynomolgus от заражения смертельными дозами вируса Марбурга и Судана.

Комбинация SUDV или MARV с вакциной EBOV может быть составлена ​​для получения бивалентных вакцин с сохранением полной эффективности. Платформа рекомбинантной субъединичной вакцины может позволить разработать эффективную и безопасную мультивалентную вакцину-кандидат для защиты от EBOV, MARV и SUDV.

Данные клинических испытаний показали, что вакцина на основе rVSV (Ervebo) предотвращает EBOV на уровне 97,5–100% через 10 дней после иммунизации. Недавно сообщалось, что сильно аттенуированный вектор Vesiculovax на основе rVSV (rVSV-N4CT1-MARV-GP) защищает яванских макак от MVD. Согласно исследованиям на людях, ДНК-вакцины показали побочные эффекты, а ДНК-вакцины либо продемонстрировали низкую иммуногенность, либо не смогли вызвать стойкий иммунитет против инфекции MARV. Вакцины VSV, аденовирусный вектор и VLP продемонстрировали благоприятные параметры выживаемости и иммуногенности. Однако для разработки окончательной вакцины против MVD необходимы дальнейшие клинические испытания.

Неспецифическая профилактика

Профилактика состоит в выявлении больных и изоляции их в боксах, перевозке больных в транспортных изоляторах, использовании индивидуальных средств личной защиты от заражения при работе с больными, выполнении рекомендаций ВОЗ по завозу обезьян и работе с ними. Для экстренной профилактики развития лихорадки Марбург применяют специфический иммуноглобулин.

Информирование населения о факторах риска и мерах защиты является эффективным способом снижения передачи MARV:

• Медицинские и лабораторные работники должны быть очень осторожны и носить средства индивидуальной защиты (СИЗ), защиту лица (медицинскую маску и очки), перчатки и чистый нестерильный халат с длинными рукавами при работе с пациентами с подозрением или подтвержденным диагнозом МВЗ.
• Во время исследовательских и диагностических мероприятий или при посещении туристами пещер, населенных колониями фруктовых летучих мышей, необходимо соблюдать адекватные меры безопасности, включая ношение перчаток, масок и других соответствующих защитных средств.
• Все продукты животного происхождения перед употреблением должны быть тщательно приготовлены, что может снизить риск передачи этого вируса от летучих мышей к человеку. ВОЗ предложила принять меры предосторожности на свинофермах, чтобы избежать заражения MARV при контакте с этими летучими мышами, поскольку свиньи могут быть потенциальными хозяевами-усилителями во время вспышек.
• Настоятельно рекомендуется регулярное мытье рук с мылом, особенно после посещения родственников больных МВД в больницах. Поскольку существует риск возможной передачи половым путем, ВОЗ рекомендует безопасный секс мужчинам, пережившим МВД, в течение 12 месяцев с момента появления симптомов.

Патогенез

Входные ворота вируса — поврежденная кожа, слизистые оболочки ротовой полости и глаз. Полагают, что среди заразившихся в 90 % случаев заболевание имеет манифестную форму течения. Первичная репликация вируса происходит в клетках моноцитарно-макрофагальной системы. Вирус диссеминирует по организму, репликация его может происходить в печени, селезенке, легких, костном мозге, яичках и других органах. Затем развивается вирусемия, сопровождаемая подавлением функций иммунной системы и генерализованными нарушениями микроциркуляции, что приводит к возникновению ДВС-синдрома и полиорганным поражениям. Патофизиологической основой процесса при лихорадке Марбург является повышенная проницаемость стенок сосудов практически во всех органах.

Патологоанатомическая картина

В головном мозге, легких, миокарде, почках, печени, селезенке, надпочечниках, половых и других органах обнаруживают очаги некрозов и кровоизлияний. Самые обширные некрозы отмечаются в печени и лимфатической системе — гепатоклеточный некроз, очаги некроза быстро становятся сливными, захватывая обширные участки доли при минимальной воспалительной реакции. В печени выявлены эозинофильные цитоплазматические включения, похожие на тельца Каунсильмена при желтой лихорадке. Биохимически выявляются признаки поражения печени, но желтуха как симптом встречается редко.

В лимфоидной ткани обнаруживают очаги некроза. В легких наблюдают интерстициальный пневмонит, в мелких артериолах — эндартериит. Нейропатологические изменения включают множественные мелкие геморрагические инфаркты с пролиферацией нейроглии.

Морфологические изменения обнаруживаются также в почках, в которых выявляется поражение эпителия почечных канальцев.